三酰甘油血糖指数纵向轨迹对新发心脑血管疾病的影响研究

曹志伟，刘倩，李静，张静，纪美玲，刘立伟，宋明珠，孙俊艳，吴云涛*

心脑血管疾病（cardiovascular disease，CVD）患病率及死亡率均居于我国首位［1］。据《中国心血管病报告2018》报告：我国目前CVD患病人数为2.9亿，据推算10年内CVD患病人数仍将快速增长［2］。由于对高血压、吸烟等传统危险因素进行控制和干预，CVD的防控取得了初步成效［3］。但近年来我国血脂异常及糖尿病患病率明显增高，因此CVD患病率仍将持续处于上升阶段，家庭和社会所承受的疾病负担不断加重。

胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）可导致血管损伤，被认为是CVD发生和发展的重要危险因素之一［4］。正常血糖胰岛素钳技术作为诊断IR的“金标准”，检测结果准确但费时费力［5］。三酰甘油血糖指数（triglyceride-glucose index，TyG）是一项简便易测且可靠的可替代指标，通过空腹三酰甘油（triglyceride，TG）与空腹血糖（tasting blood glucose，FBG）水平计算而来，与IR有着强相关性［5-7］。IRACE等［8］研究发现TyG是颈动脉粥样硬化的危险因素，ZHAO等［9］研究发现TyG与动脉硬化呈正相关，VMCUN队列［10］以及WANG等［11］研究的结果表明TyG对CVD有较好的预测价值。但大多数TyG与CVD发病的研究仅采用了单次测量的TyG水平，而TyG水平可受到多种因素的影响，如年龄、体育锻炼、饮食等。因此单次测量的TyG水平不足以准确地反映长期TyG水平对CVD发病的影响。

轨迹模型是一项基于多次重复测量的数据分析技术，遵循同质发展轨迹以进行分组，可以评估长期TyG变化趋势，研究不同TyG轨迹对靶器官损害的影响［12-13］。目前，国内外尚缺乏不同TyG轨迹与新发CVD关系的研究。开滦研究（临床试验注册号：ChiCTRTNRC-11001489）是一项始于2006年，现在仍在进行的基于功能社区人群心血管及相关疾病危险因素的调查及干预的大型前瞻性队列研究［14］。除收集观察对象TG及FBG的数据外，每年对观察对象的CVD发病情况进行随访，这为未来探究TyG纵向轨迹与CVD发病关系提供了机会。

1 对象与方法

1.1 研究对象 自2006年起，由开滦总医院及所属10家医院对开滦集团在职及离退休职工进行了第1次健康体检，此后每2年进行一次健康体检，除包括常规的随访项目外，通过医保信息系统收集观察对象每年CVD发生的情况。本研究依托开滦研究，将连续参加2006、2008、2010年度3次健康体检者作为研究对象，对研究对象进行随访并收集CVD数据资料。本研究遵照赫尔辛基宣言，并通过开滦总医院伦理委员会（伦理审批编号：2021004）审批。

1.1.1 纳入标准 （1）参加并完成2006年度、2008年度、2010年度开滦研究健康体检者；（2）3次健康体检TG、血糖值资料均完整者；（3）同意参加本研究并签署知情同意书者。

1.1.2 排除标准 （1）2010年度健康体检时既往存在恶性肿瘤、心血管疾病病史者；（2）体质指数（BMI）＞45 kg/m2者。

1.2 资料收集

1.2.1 一般资料收集 流行病学调查内容及人体测量学指标详情见本课题组前期研究［15］。BMI=体质量（kg）/身高2（m2）。

1.2.2 生化指标检测 受检者空腹8 h后，于体检当日7：00～9：00抽取肘静脉血5 ml，统一用日立7600自动生化分析仪进行生化指标检测。生化指标包括：血清TG、FBG、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol，HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol，LDL-C）、尿酸（Uric acid，UA）及超敏C反应蛋白（high sensitive C-reactive protein，hs-CRP）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）。TyG=Ln〔TG （mg/dl）× FBG（mg/dl）/2〕。

1.3 新发CVD定义及随访 以2010年度健康体检时点为随访起点，以发生CVD为随访终点，CVD包括脑卒中和心肌梗死，脑卒中包括出血性脑卒中和缺血性脑卒中，诊断标准采用2018版诊断指南［16-18］；发生2次及以上终点事件（CVD）者以首次发生事件的时间和事件为结局，未发生CVD事件者随访截止时间为死亡时间或末次随访时间（2017-12-31），每年由经过培训的医务人员查阅研究对象医保信息并记录终点事件的情况，所有诊断由专业医师根据住院病历进行确认。

1.4 相关定义 高血压：收缩压≥140 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）和/或舒张压≥90 mm Hg或收缩压＜140 mm Hg和舒张压＜90 mm Hg但存在已经明确诊断的高血压或正在服用降压药物［19］。糖尿病：FBG≥7.0 mmol/L或FBG＜7.0 mmol/L但存在已经明确诊断的糖尿病或正在使用降糖药物［20］。吸烟定义为近一年平均每天至少吸一支烟；饮酒定义为近一年平均每日饮酒（酒精含量≥50%）100 ml，持续至少1年以上；体育锻炼定义为每周锻炼≥3次，每次持续时间≥30 min。

1.5 统计学方法 采用SAS 9.4统计软件进行数据分析。正态分布的计量资料以（±s）表示，多组间比较采用单因素方差分析；偏态分布的计量资料采用M（Q25，Q75）表示，组间比较采用K-W秩和检验。计数资料采用相对数表示，组间比较采用χ2检验。采用SAS Proc Traj 程序建立研究对象TyG的轨迹模型并分组［20-22］，根据贝叶斯信息准则（BIC）及分组后的平均概率（AvePP）来选择最佳轨迹模型和评估轨迹的拟合程度，保证每组所占比例在5%以上，最终得出 4组 TyG轨迹：低-稳定组、中低-稳定组、中高-稳定组和高-稳定组。采用Kaplan-Meier法计算不同分组终点事件的累积发病率，并用Log-rank检验比较各组CVD累积发病率的差异，采用Cox比例风险回归模型进一步分析4组研究对象对CVD发病的风险比（HR）和95%可信区间（CI）。为进一步探究不同病种间是否存在差异，单独对急性心肌梗死、脑卒中累积发病率进行Cox比例风险回归模型分析。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 4组研究对象基线情况比较 参加2006年度、2008年度、2010年度健康体检的观察对象共57 926例，3次健康体检TG、血糖值均完整的研究对象共56 769例，排除恶性肿瘤病史者378例，排除2010年度健康体检时存在CVD者2 092例，排除BMI高于45 kg/m2者41例。最终纳入统计分析的观察对象共54 258例。观察对象平均年龄（53.2±12.0）岁，其中男性41 382例，占比76.27%。使用SAS Proc Traj程序确定了4组不同的TyG轨迹（见图1）：低-稳定组13 150例（7.98≤TyG≤8.08，24.24%），中低-稳定组28 488例（8.60≤TyG≤8.64，52.50%），中高-稳定组10 808例（9.30≤TyG≤9.31，19.92%），高-稳定组1 812例（10.04≤TyG≤10.27，3.34%）。4组研究对象年龄、性别、BMI、心率、TyG2006、TyG2008 、TyG2010、HDL-C、LDL-C、UA、hs-CRP、TG、FBG、ALT、吸烟、饮酒、体育锻炼、高血压、糖尿病、服用降脂药物比例比较，差异均有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 不同TyG纵向轨迹组研究对象基线情况比较Table 1 Comparison of basic characteristics of participants in different TyG index trajectory groups

图1 观察对象TyG纵向轨迹图Figure 1 Longitudinal trajectories of TyG index in participants

2.2 4组CVD累积发病率比较 本研究研究对象随访（6.73±1.12）年，共发生CVD 2 267例，其中急性心肌梗死499例，脑卒中1 800例。4组CVD累积发病率比较，差异有统计学意义（χ2=187.98，P＜0.05）。见图2。

图2 不同TyG纵向轨迹组患者CVD累积发病率比较Figure 2 Comparison of cumulative incidence of CVD in different TyG index trajectory groups

2.3 不同TyG纵向轨迹组对发生CVD影响的多因素Cox回归分析 分别以是否发生CVD（赋值：否=0，是=1）、心肌梗死（赋值：否=0，是=1）、脑卒中（赋值：否=0，是=1）、缺血性脑卒中（赋值：否=0，是=1）、出血性脑卒中（赋值：否=0，是=1）为因变量，以不同TyG纵向轨迹组（赋值：低-稳定组=1，中低-稳定组=2，中高-稳定组=3，高-稳定组=4）、年龄（赋值：实测值）、性别（赋值：男=1，女=0）、BMI（赋值：实测值）、心率（赋值：实测值）、HDL-C（赋值：实测值）、LDL-C（赋值：实测值）、UA（赋值：实测值）、hs-CRP（赋值：实测值）、高血压（赋值：有=1，无=0）、糖尿病（赋值：有=1，无=0）、吸烟（赋值：有=1，无=0）、饮酒（赋值：有=1，无=0）、体育锻炼（赋值：有=1，无=0）、服用降脂药物情况（赋值：有=1，无=0）为自变量，校正年龄、性别、BMI、心率、HDL-C、LDL-C、UA、hs-CRP、高血压、糖尿病、吸烟、饮酒、体育锻炼、服用降脂药物情况后，进行多因素Cox比例风险回归模型分析，结果显示：与低-稳定组相比，各组发生CVD的HR（95%CI）分别是1.29（1.14，1.46）、1.40（1.20，1.63）、1.76（1.41，2.20）；发生心肌梗死的HR（95%CI）分别是 1.48（1.10，1.98）、1.91（1.36，2.69）、2.03（1.22，3.36）；发生脑卒中的HR（95%CI）分别是1.23（1.07，1.42）、1.27（1.07，1.50）、1.63（1.27，2.08）；发生缺血性脑卒中的HR（95%CI）分别是1.25（1.08，1.45）、1.35（1.12，1.60）、1.77（1.37，2.30）；发生出血性脑卒中HR（95%CI）分别是1.17（0.83，1.65）、0.98（0.63，1.52）、1.14（0.58，2.23）。

进一步校正2010年度TyG后，结果显示：与低-稳定组相比，各组发生CVD的HR（95%CI）分别是1.25（1.09，1.44）、1.31（1.08，1.59）、1.57（1.16，2.13）；发生心肌梗死的HR（95%CI）分别是1.47（1.07，2.02）、1.89（1.24，2.89）、1.99（1.02，3.90）；发生脑卒中的HR（95%CI）分别是1.19（1.03，1.39）、1.18（0.96，1.46）、1.44（1.03，2.02）；发生缺血性脑卒中的HR（95%CI）分别是1.19（1.02，1.41）、1.21（0.97，1.52）、1.50（1.05，2.14）；发生出血性脑卒中的HR（95%CI）分别是1.25（0.86，1.84）、1.13（0.64，1.98）、1.46（0.59，3.61）。见表2。

表2 不同TyG纵向轨迹组对CVD影响的多因素Cox回归分析Table 2 Multivariate Cox regression analysis of the effect of different TyG index trajectory groups on CVD

（续表2）

3 讨论

本研究的重要发现是TyG纵向轨迹水平升高是新发CVD发病的危险因素，且独立于基线TyG水平。本研究首次采用TyG重复测量值计算的TyG纵向轨迹来评估新发CVD的风险，与仅考虑单次测量的TyG相比更能全面准确地反应长期TyG变化对新发CVD的影响。

本研究发现TyG纵向轨迹水平是新发CVD的独立危险因素。在校正年龄、性别等混杂因素后，与低-稳定组相比，TyG中低-稳定组、中高-稳定组、高-稳定组发生CVD的发病风险分别增加了29%、40%、76%。将2010年度基线TyG带入多因素Cox比例风险模型后发现，与低-稳定组相比，TyG中低-稳定组、中高-稳定组、高-稳定组发生CVD的发病风险分别增加了25%、31%、57%。这提示TyG纵向轨迹对新发CVD的影响强于基线TyG水平，因此TyG纵向轨迹对新发CVD风险的预测价值更高。

与以往的研究得到了类似的结论。LI等［23］通过对中国6 078例60岁以上的老年人采用队列研究的方法分析后发现，在校正各混杂因素后，与第一分位组相比，第三、四分位组CVD的发病风险分别是1.33 〔95%CI（1.05，1.68）〕、1.72〔95%CI（1.37，2.16）〕。 该研究选取60岁以上的老年人作为研究对象，本就是CVD的高发人群，可能会存在选择偏倚。据《中国心血管报告2018》报道，我国青、中年人群CVD患病人数也正在逐年增加，因此更需要覆盖青、中、老三个年龄段的大型研究加以证明［2］。同样的，SANCHEZINIGO等［10］通过VMCUN队列研究分析 5 014例高加索人也发现TyG是CVD发病的危险因素，且对心血管疾病有较强的预测作用。因此，TyG可作为评估CVD发病风险的重要参考指标之一。

虽然本研究发现了TyG纵向轨迹是CVD发病的独立危险因素，但是TyG纵向轨迹对于CVD各病种的影响却不尽相同。本研究发现TyG纵向轨迹对于急性心肌梗死的影响高于对脑卒中的影响，脑卒中发病风险的增加主要是由于缺血性脑卒中的发病风险造成，而与出血性卒中的发病无关。这可能是因为IR与血管内皮功能障碍密切相关［24-25］。内皮功能障碍可通过IR导致动脉粥样硬化和缺血性脑卒中等疾病的发生［26］。在血管内皮损伤期间，心脏利用能量底物的代谢稳定性可能会因IR而受到损害，以致产生脂毒性［27］。

随着生活水平的提高和生活方式的改变，中国人群血脂异常及糖尿病的患病率逐渐升高。据统计我国血脂异常的患病率分别由2002年的18.6%上升至2012年40.4%，糖尿病的患病率则由4.5%上升至10.4%，呈现出国民糖脂代谢异常普遍暴露及患病率显著增加的状态［20，28-29］。在防控工作方面，血脂异常及高血糖的控制率要明显低于西方发达国家水平，我国血脂异常的防治工作更加落后，对于CVD的防控不容乐观［30］。

本研究仍存在以下几点缺陷：首先，虽然尽可能地校正了所有的混杂因素，但环境变化等因素由于研究设计的限制未能收集。其次，生活方式（吸烟、饮酒）及服用降脂药物的数据资料是根据研究对象自我报告收集，存在回忆偏倚的可能。最后，未测量研究对象的IR水平〔如胰岛素抵抗指数（HOMA指数）〕，因此无法比较TyG和HOMA指数对于CVD发病风险影响的区别。未来研究需要进一步比较TyG和HOMA指数对CVD发病风险的预测作用。

本研究在通过对开滦研究的观察对象进行长达6.73年的随访后，发现TyG纵向轨迹是新发CVD的独立危险因素。与HOMA等指标相比，TyG在临床实践中易于测量、计算简便，更为适用于实际工作，因此，关注TyG的长期变化可能有助于CVD的预防。

作者贡献：曹志伟、刘倩、吴云涛负责文章的构思与设计，研究的实施与可行性分析，撰写论文，进行英文修订；曹志伟、刘倩、李静、张静、纪美玲、刘立伟、宋明珠、孙俊艳负责数据收集；曹志伟、刘倩、李静、张静负责数据整理；曹志伟、刘倩、宋明珠、孙俊艳负责统计学处理；曹志伟、刘倩、李静、张静、纪美玲、刘立伟、吴云涛负责结果的分析与解释；曹志伟、刘倩、李静、张静、纪美玲、刘立伟、宋明珠、孙俊艳、吴云涛负责论文的修订；曹志伟、李静、张静、纪美玲、刘立伟、吴云涛负责文章的质量控制及审校；曹志伟、吴云涛对文章整体负责，监督管理。

本文无利益冲突。