Spexin与脂代谢相关性的研究进展

葛彪，夏玥，王东

(江苏大学附属医院内分泌代谢科，江苏 镇江 212001)

2020年中国居民营养与慢性病状况报告显示，城乡各年龄组居民超重肥胖率继续上升，超过一半的成年居民超重肥胖，6～17岁、6岁以下儿童青少年超重肥胖率分别达到19.0%和10.4%[1]。能量摄入和能量需求之间的平衡失调会导致新陈代谢的改变，多余的能量以脂肪的形式储存，在食物缺乏时可以利用，但脂肪的过度堆积则导致肥胖[2]。研究显示肥胖与代谢综合征、糖尿病、心脑血管等多种疾病相关[2]。此外，肥胖导致生育能力降低，增加流产以及下一代罹患疾病的风险[3]。因此，肥胖日益成为严峻的世界性健康问题。

研究发现，遗传机制、炎症反应及不良生活方式是肥胖发生和发展的重要因素[4-6]。脂肪组织在储存能量及参与能量转换的同时，也具有一定的内分泌功能[7]，如能够释放大量的脂肪因子，这些脂肪因子在糖脂代谢和能量稳态的调节中发挥重要的生理病理作用，经典的脂肪因子有脂联素、瘦素、网膜素及趋化素等[8-11]。Spexin是一种高度保守的脂肪因子，在控制食欲、调节胃肠道功能和能量稳态等方面发挥着重要作用，在脂代谢及体重调节中具有潜在应用[12]。研究Spexin与脂代谢的相关性，可能为肥胖及肥胖相关疾病的防治提供新的思路。

1 Spexin概述

Spexin在人类基因序号标记为c12orf39，定位于第12号染色体上[12]， 由Mirabeau等[13]通过生物信息学方法首次在人类蛋白质组中发现，是一种在肝脏和脂肪细胞等多种细胞中均可表达的由14个氨基酸组成的多肽[10]。Spexin基因在不同种类生物体(如人类、鱼类、鼠类等)的多种组织中广泛表达，在白色脂肪组织、胰腺及肾上腺等高度表达[14-16]。Walewski等[17]于2014年通过全基因组微阵列分析，鉴定出约有3 500个基因在肥胖和非肥胖人群脂肪细胞中显著差异表达，发现Spexin是肥胖人群白色脂肪组织下调最多的基因之一，其在肥胖人群中的大网膜和皮下脂肪层中的表达水平比健康人低15倍。Spexin跨物种高度保守，具有多种重要的生物学功能[14]。

2 Spexin与脂代谢

基础研究显示[15,17-18], Spexin对脂肪细胞和3T3-L1前脂肪细胞的增殖无明显影响，但是它能够通过下调细胞中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(peroxisome proliferators activate receptor γ，PPARγ)，增强子结合蛋白α(enhancer binding protein α，EBPα)，增强子结合蛋白β(enhancer binding protein β，EBPβ)等成脂基因的表达，促进脂肪分解及抑制脂肪生成，在脂代谢和葡萄糖的摄取中发挥作用。此外，Spexin作为甘丙肽(galanin)受体两种异构体的激动剂，能够激活甘丙肽受体2 (galanin receptor 2，GALR2)和受体3 (galanin receptor 3，GALR3)，通过GALR2和GALR3介导脂肪代谢[19]。

脂肪的形成是长链脂肪酸过多地保留、储存的结果，长链脂肪酸进入脂肪细胞是机体肥胖的一个重要控制点。有研究显示[20]，Spexin可直接抑制长链脂肪酸的摄取，同时可改善血清天门冬氨酸转氨酶和丙氨酸转氨酶的活性，从而显著降低肝脏脂质水平，导致饮食诱导的肥胖(diet induced obese，DIO)小鼠摄食减少及体重减轻。Lv等[21]发现，腹腔注射Spexin可抑制正常饮食小鼠在黑暗期和禁食期的摄食量。Ma等[22]发现，金鱼在摄入食物后，其肝细胞和脑细胞中Spexin基因表达增强。Zheng等[23]发现，在斑马鱼中敲除Spexin基因后，其食欲增加，胆固醇和三酰甘油水平升高。这些在鱼类和啮齿动物中的研究表明，Spexin的表达与食物摄入相关，Spexin可能作为调节摄食行为的饱腹感因子，在调节饱腹感以及脂肪代谢中发挥作用。最近一项研究发现[24]，Spexin可通过改善DIO小鼠脂肪组织炎症反应和巨噬细胞募集，从而调节其脂代谢及减轻体重。在大鼠的血清中Spexin也发挥着同样的作用，同时Spexin可参与调节大鼠离体脂肪细胞瘦素的合成及分泌[25]。Koodziejski等[26]发现，肉鸡在禁食4 h和8 h后，其血清Spexin水平显著升高，葡萄糖和三酰甘油浓度显著降低，Spexin和其受体GALR2 mRNA在肝脏和内脏脂肪等组织中表达明显上调，而GALR3 mRNA的表达在禁食前后没有任何差异，表明Spexin可能作为脂质代谢的一个有效的调节剂，在脂肪、肝脏和肌肉等组织中广泛表达，且其表达水平受禁食时间的调控。

Spexin在临床中发挥的作用目前尚不明确。Lv等[21]认为Spexin可能由GALR3介导厌食作用，并通过影响下丘脑的p-CaMK2和c-Fos的表达明显抑制神经肽Y(neuropeptide Y,NPY)，而NPY作为一种产食神经肽，是下丘脑中最强烈的产食信号之一[27]。瘦素作为一种经典的脂肪细胞因子，通过黑素皮质素受体(melanocortin receptors，MCRs)在下丘脑的食欲调节和脂肪代谢中发挥作用[28]，研究发现血清瘦素水平与肥胖的发生呈正相关[17]。在一项临床研究中发现，人体血清Spexin水平与瘦素水平负相关(r=-0.797，P<0.01)[12]。在另一项研究中也发现，血清Spexin水平与瘦素水平呈显著负相关(r=-0.781，P<0.001)[29]。在青少年中Spexin与瘦素负相关的关系也有相关报道，肥胖儿童血清Spexin水平均低于健康对照组[30-32]。有趣的是，严重肥胖青少年人群在接受减重手术6个月后，其血清Spexin水平显著降低，并可持续至少12个月[33]。而肥胖患者经过3个月体育运动, 其血清Spexin水平较运动前升高[34]。在对健康中年妇女和肥胖患者的横断面研究中发现，肥胖患者血清Spexin浓度降低，同时Spexin与瘦素、胃饥饿素及胰高血糖素负相关[35-36]。总之，Spexin与瘦素存在负相关，两者在脂代谢的调节中起拮抗作用，可能共同参与脂代谢的调节通路，但其内在存在何种关联及具体机制尚未明确，有待于进一步研究。

3 Spexin对肥胖的治疗作用

抗肥胖治疗方法包括三个层级，即生活方式干预、药物治疗和手术治疗，但当前中国尚缺乏公认的生活方式干预方案以广泛用于肥胖管理。生活方式干预在起始3～6个月内未达到至少5%的体重下降，肥胖、超重合并并发症的个体可以使用药物治疗，而目前公认有效的药物有限，中国减重药物种类单一，仅有“奥利司他”获批用于肥胖治疗，且具有一定的不良反应。腹腔镜胃旁路术和胃袖状切除术是应用较多的两种减重手术方式，治疗效果稳定，但仅针对于重度肥胖患者，适用范围有限[37-40]。基于Spexin的GALR2和GALR3受体激动剂具有介导脂肪代谢的作用，其在治疗干预肥胖的临床实践中可能存在潜在的用途，例如鼻内给药该激动剂可减少体重和食物摄入量，且呈剂量依赖性；在小鼠的侧脑室中注射一种特殊的基于Spexin的GALR2受体激动剂，可减少小鼠的摄食行为[25,36]。Spexin可能是一种食欲调节因子，通过抑制食欲及长链脂肪酸摄入，参与调节脂代谢并影响能量消耗，具有应用于治疗食欲或体重异常的前景，但仍需要更多的临床数据来证实目前的研究结果。

4 展望

Spexin在减少摄食行为、抑制脂肪酸摄入、增加脂肪酸磷酸化、促进脂肪分解等方面发挥着一定的作用。因此，Spexin对调节脂代谢及改善肥胖可能起较多的正向作用。然而，Spexin在能量代谢中的研究尚在起步，迄今为止关于Spexin作用的研究大多集中在其对脂肪代谢和病理条件的影响，挖掘其病理生理机制及代谢通路，有可能成为治疗肥胖症新的治疗靶点。