雌激素在干燥综合征中的研究进展*

2022-02-16谢青青综述帅世全审校

西部医学 2022年11期

谢青青综述帅世全，2 审校

(1.炎症与免疫南充市重点实验室，四川南充 637000；2.川北医学院第二临床医学院·南充市中心医院风湿免疫科,四川南充 637000))

干燥综合征(Sjögren's syndrome，SS)是一种主要侵犯泪腺、唾液腺等外分泌腺的慢性自身免疫性疾病，病理表现为淋巴细胞和浆细胞的逐渐浸润，血清中存在多种自身抗体(如类风湿因子、抗SSA、抗SSB和抗α-fodrin自身抗体)，临床以口干、眼干为主要症状，也可以涉及全身多个器官系统，包括皮肤、肾脏、肺、肝脏、神经和肌肉骨骼系统等(腺外受累)[1]。根据病因，SS可分为原发性和继发性两类。前者指不伴有其他任何疾病的单纯性SS，后者指继发于另一诊断明确的结缔组织疾病如类风湿性关节炎(RA)、系统性红斑狼疮(SLE)、系统性硬化症、皮肌炎或特殊病毒感染的SS。随着社会发展，SS的患病率呈逐年上升趋势，其确切病因和发病机制尚不明确。流行病学调查发现，原发性干燥综合征(Primary Sjögren's syndrome，pSS)的发病呈明显的性别和年龄差异，好发于女性，男女之比为1∶9～1∶10，好发年龄为30～60岁，而女性体内雌激素变化较男性大，提示人体雌激素水平的变化可能在pSS的发生和发展中起着重要作用[2]。本文主要总结了雌激素在SS中的研究进展。

1 雌激素生物学特征

雌激素(Estrogen)是一种甾体激素，具有苯环(A环芳香化)结构，能促进第二性征发育及性器官成熟，由卵巢和胎盘分泌产生，有多种存在形式，其中17β-雌二醇发挥主要生理作用，雌酮及雌三醇为其代谢转化物[3]。雌激素是主要的循环性类固醇，青春期时17β-雌二醇水平急剧升高至高值，在育龄时期，女性雌二醇水平随月经周期的不同而波动[4]，妊娠会使血浆雌激素和孕酮水平分别增加30倍和10倍，而在绝经后的妇女中，雌激素水平明显下降，体内主要的循环雌激素不再是卵巢来源的雌二醇(E2)，而是雌酮(E1)，雌酮主要形成于腺外组织，缺乏周期性波动[5]。雌激素具有广泛的生物活性和重要的生理作用，其与雌激素受体结合后，对生殖系统、中枢神经系统、免疫系统以及骨代谢等多个方面产生影响。

2 雌激素与免疫

2.1 雌激素与免疫系统许多研究证明雌激素可调节树突状细胞(DC)、 T细胞、B细胞、巨噬细胞、NK 细胞、单核细胞和基质细胞等多种免疫细胞的活性[6]。树突状细胞(DC)是参与适应性免疫、免疫耐受的关键先天免疫细胞[7]。有学者报道雌二醇可以抑制树突状细胞在启动免疫反应中的作用，通过降低DC的功能，诱导调节性T细胞的发育。一些证据表明雌激素可以激活DC[8]，调节DC的数量和功能，最明显的是雌二醇。实验表明，经雌激素处理的DC具有更好的抗原提呈功能，并可能激活自身反应性T细胞和B细胞[9]。研究显示，雌激素还能刺激巨噬细胞产生白细胞介素-1(IL-1)、白细胞介素-6(IL-6)、白细胞介素-10(IL-10)等，也可诱导单核细胞凋亡，大剂量17β-雌二醇也可以抑制NK细胞的活性[10]。研究结果还表明，雌激素可以减少SLE患者Th2细胞的凋亡，帮助自身反应性B细胞产生更多的自身抗体[11]。另外，雌激素还可以诱导调节性T细胞，降低Th1和Th17的功能，雌激素缺乏所致的调节性T细胞功能障碍可能是导致器官特异性自身免疫损伤加重的关键作用[12]。研究证明，雌激素可以减少骨髓基质的质量，促进B淋巴细胞的快速成熟，在小鼠中，雌激素抑制自身反应性B细胞凋亡[13]。在体外，雌激素诱导人类B细胞的多克隆激活，增加IgG和IgM的产生[14]。总体而言，雌激素可以诱导B细胞过度活跃，包括增加浆细胞的数量，以及每个B细胞产生自身抗体，增加免疫球蛋白。综上，雌激素对先天免疫系统和获得性免疫系统都有重要影响。

2.2 雌激素与自身免疫性疾病大多数自身免疫性疾病，如SLE、SS、原发性胆汁性肝硬化(PBC)、桥本甲状腺炎(HT)、RA和多发性硬化症(MS)在女性中的发病率和患病率都有所增加[15]。越来越多的研究报道，雌激素在自身免疫性疾病的发病机制中起关键性作用，了解雌激素和免疫功能之间的相互作用可能为自身免疫性疾病提供新的治疗方法。

在SLE动物模型中，雌激素可以促进致病性抗dsDNA抗体的产生，从而导致疾病的恶化[16]，而SLE患者口服含雌激素的避孕药也可能导致病情加重，但也有研究显示，雌激素可能减缓狼疮性肾炎的进展，增加存活率[17]。另外，雌激素与RA的发病也存在相关性，李梦兰等[18]发现RA患者血浆中雌二醇的水平较正常对照组高，且RA患者滑膜液中存在高浓度雌激素，可导致滑膜组织中巨噬细胞和成纤维细胞增殖[19]，加重滑膜炎症，这表明雌激素可能促进RA的发生发展。也有学者发现，RA小鼠模型中，雌激素显著降低了疾病的严重程度[20]，其机制可能是因为雌激素也具有骨保护作用，能抑制成骨细胞的凋亡，同时使破骨细胞生成减少，进而降低骨破坏的程度，从而延缓RA的病情进展。这些研究说明，雌激素在自身免疫性疾病的发生、发展中有着重要作用，其具体机制可能各有不同，有待进一步的研究探索。

3 雌激素与SS

SS是一种T细胞介导的自身免疫性疾病，主要影响外分泌腺，最典型的是唾液腺和泪腺。虽然女性更易患此病，但有研究指出，雌激素治疗并不会导致疾病显著恶化[21]，提示雌激素可能在SS的发生、发展中扮演了复杂的角色。

3.1 雌激素可能促进SS的发生雌激素对多种组织具有保护生理作用，但雌激素缺乏并不会导致泪液组织中的SS样炎症，也不会导致干眼，研究指出雌激素在任何年龄都会对作为靶器官的眼表产生促炎和负面影响[22]。有学者指出高水平的循环雌激素是干眼症的危险因素，雌激素水平最高时，眼表功能损害最严重[23]。研究发现，雌激素可能影响泪腺和睑板腺的基因表达，促进干眼症的发生、发展，因此，雌激素可能在SS的干眼发病中起着重要作用，从而促进SS的发生[24]。一项流行病学调查表明，绝经后妇女接受激素替代疗法(HRT：单独使用雌激素，或雌激素+孕酮)导致干眼症患病率显著增加，特别是那些单独使用雌激素的妇女。但是关于HRT对眼表影响的数据仍然没有定论，可能是因为激素类型、剂量和给药途径等参数都对激素的主动传递和作用机制有很大影响[25]。文献报道[26]雌激素可能通过以下两种途径促进pSS发病：①通过影响淋巴细胞亚群、抑制NK细胞活性，促进免疫球蛋白形成，诱导B细胞高反应性；②基因组DNA分析表明SSA基因5′区有雌激素反应元件，雌激素作用下SSA抗原表达增强可能参与维持或甚至启动自身抗体的产生。

3.2 雌激素可能抑制SS的发生 SS的主要特征是唾液腺和泪腺淋巴细胞浸润和破坏，引起腺泡细胞死亡，从而导致泪液、唾液分泌减少。过量的B细胞存活是导致发生SS相关疾病的重要因素，抗凋亡蛋白Bcl-2受雌激素调节，在过度表达抗凋亡蛋白Bcl-2的转基因小鼠中，B细胞过度活跃，唾液腺中有淋巴细胞浸润和SS样表型[27]。雌激素是由雄激素通过芳香化酶合成的，Tzioufas等[28]发现在缺乏芳香化酶基因的小鼠中会患上类似SS的外分泌疾病，而接受芳香化酶抑制剂治疗的乳腺癌患者发生SS的概率也增加[29]。其机制可能是芳香化酶缺乏导致雌激素水平降低，抗凋亡蛋白Bcl-2表达上调，引起唾液腺淋巴细胞浸润[30]。

越来越多的证据表明，细胞凋亡参与了SS的发病[31]。在动物实验中，卵巢切除可诱导小鼠唾液腺上皮细胞凋亡[32]，给予正常剂量的雌激素后，可以改善唾液腺中的T细胞募集[33]，并防止泪腺中的细胞调亡[34]。Fas是一种调节细胞凋亡的蛋白受体，与其配体(FasL)结合可以介导携带Fas的细胞凋亡[35]。研究证明，SS患者涎腺细胞Fas表达较健康对照组患者增加[36]，Fas介导的细胞凋亡和caspase介导的致病性α-fodrin蛋白水解导致了SS组织的破坏，因此Fas在介导自身免疫性疾病靶器官的凋亡中起着至关重要的作用，体外实验证实雌激素能抑制Fas抗原的表达，可明显抑制Fas介导的涎腺细胞的凋亡[37]，从而抑制SS外分泌腺的病理改变。

视网膜母细胞瘤相关蛋白48(RbAp48)被认为是一种新的凋亡诱导基因[38]，研究表明，雌激素的缺乏可导致外分泌腺中RbAP48的过表达[39]。Ishimaru等[40]发现在RbAP48过表达的小鼠中几乎都出现了眼部和口腔干燥，唾液腺和泪腺中有淋巴细胞浸润，并在小鼠中检测到高滴度的抗SS-A(Ro)、抗SS-B(La)和抗120 kD α-fodrin的自身抗体，其机制可能是过表达的RbAP48上调caspase1活性，诱导唾液腺中α-fodrin自身蛋白分解[41]，同时诱导唾液腺上皮细胞释放白细胞介素-18(IL-18)和Ⅱ型干扰素(IFN-γ)，导致上皮细胞表面表达II类人类白细胞抗原(HLA)分子和共刺激分子(CD80，CD86，ICAM)，使上皮细胞作为抗原提呈细胞[42]，从而活化介导自身免疫损伤的CD4+T细胞，诱导外分泌腺的凋亡，最终发生类似SS的自身免疫性损害[43]。因此，降低RbAp48过表达可能是SS的有效治疗方法。

细胞因子上调在SS的发病机制中也具有重要作用，有报道称SS患者血浆中的细胞因子动态平衡被破坏[44]。研究发现，在遗传易感小鼠中，雌激素浓度的降低在不同时间点上调各种促炎细胞因子，促进抗SSA/SSB血清自身抗体的形成，导致腺上皮细胞死亡和上皮功能丧失[45]，为SS的发生创造了有利的环境，并加速了疾病的发生。故雌激素可能在SS的发生和发展中具有保护作用。