2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑的合成

尹大伟，王龙瑞，刘玉婷*，李金泽，刘 英

(1.陕西科技大学前沿科学与技术转移研究院，陕西 西安 710021；2.陕西科技大学化学与化工学院，教育部轻化工助剂化学与技术重点实验室，陕西 西安 710021)

1,3,4-噁二唑是一类含N、O的五元芳杂环化合物。由于杂原子的存在，这类化合物及其衍生物具有非常特殊的应用活性，因而备受人们关注。在医药领域，1,3,4-噁二唑及其衍生物具有优良的生物活性，如抗癌[1-3]、杀菌[4-5]、抑菌活性[6]等。农药方面，可作为杀虫剂[7-9]和植物生长调节剂[10]。除此之外，1,3,4-噁二唑具有电子传输性质，可用作电致发光材料、有机发光二极管材料等[11-13]。

2-氨基-5-芳基-1，3，4-噁二唑是1,3,4-噁二唑的重要衍生物之一，其结构中有活性氨基，可以进在氨基氮上进行烷基化、酰基化等反应，从而衍生出很多结构，是重要的有机化工中间体和原料。2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑的合成一般采用芳醛为原料，先和氨基脲发生缩合反应得到芳醛缩氨脲，然后，在乙酸中以乙酸钠和溴将芳醛缩氨脲自身环合得到[15]。但是该法最大的缺点是需要低温下缓慢滴加溴，温度要求严苛，反应时间长。由于溴易挥发，高温不仅会造成溴的挥发，而且会产生大量副产物。同时，溴具有毒性，会对人身造成伤害，在实验室中不便操作。有鉴于基，本课题组首先以(取代)苯甲醛与盐酸氨基脲为原料合成(取代)苯甲醛缩氨脲，然后将其在1,4-二氧六环中加碘及无水K2CO3催化环合得到一系列2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑，并优化反应条件，为噁二唑衍生物的合成提供高效、安全的方法。合成路线见图1。

图1 2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑的合成路线

1 实 验

1.1 试剂及仪器

芳醛缩氨脲参照文献[14]方法合成。所有试剂均为市售分析纯。

VECTOR-22傅里叶红外光谱仪,德国BRUKER公司；ADVANCE Ⅲ 400 MHz核磁共振仪(DMSO-d6为溶剂，TMS为内标)德国BRUKER公司；X-4型数字显示显微熔点仪(温度计未校正)，北京泰克仪器有限公司。

1.2 2-氨基-5-苯基-1，3，4-噁二唑的合成

在干燥的三口烧瓶中依次加入0.1 mmol芳醛缩氨脲、15 mL 1,4-二氧六环、0.15 mmol K2CO3，搅拌均匀后，加入0.06 mmol I2，升温，在80 ℃反应一定时间(TLC监测反应，展开剂为V(乙酸乙酯)∶V(石油醚)=3∶1。反应结束后，冷却至室温，向反应液中滴加10 mL 5% Na2S2O3，并用10 mL CH2Cl2/MeOH[V(CH2Cl2)∶V(MeOH)=10∶1)]萃取3次，合并萃取液，干燥，蒸除溶剂，得到粗产物。无水乙醇重结晶得纯品2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑。

2 结果与讨论

2.1 反应机理

经芳醛缩氨脲合成2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑，属于分子内的亲核加成-消除反应。实验采用在1,4-二氧六环溶剂中，加入K2CO3和I2，使体系处于碱性条件进行环合，最终得到目标化合物。可能的机理见图2。

图2 2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑合成机理

在溶液状态下，芳醛缩氨脲互变为化合物(1)；而化合物(1)有一定的酸性，因此会和K2CO3反应而得到化合物(2)；化合物(2)发生分子内亲核加成反应成环(3)；化合物(3)与I2结合，再脱去HI，得到化合物(4)；化合物(4)经互变最终得到2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑。

2.2 反应条件的优化

以2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑(b1)的合成为模板，讨论反应温度、苯甲醛缩氨脲与无水碳酸钾的摩尔比、溶剂种类、碱的种类及加碘量对产率的影响。

2.2.1 反应温度

在n(苯甲醛缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)∶n(碘)=1.0∶1.5∶0.6的条件下，改变反应温度，考察反应温度对产率的影响。结果见图3。

由图3可以看出，随着反应温度的升高，2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑的产率升高，80 ℃时产率最高。因为温度过高，反应的副产物增多，会有氧化和碳化现象。因此80 ℃为适宜反应温度。

图3 反应温度对b1收率的影响

2.2.2 无水碳酸钾用量

在n(苯甲醛缩氨脲)∶n(碘)=1.0∶0.6，在反应温度为80 ℃时，考察n(苯甲醛缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)对收率的影响，结果见图4。

由图4可见，2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑的收率会随着无水碳酸钾用量的增加而增加。这是因为随着无水碳酸钾用量增大，反应生成的水及时被吸收，有利于反应向右进行。苯甲醛缩氨脲与无水碳酸钾摩尔比在1∶1.5后，产率变化不大。故适宜n(苯甲醛缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)为=1∶1.5。

图4 n(苯甲醛缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)对收率的影响

2.2.3 碘用量

在n(苯甲醛缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)=1∶1.5，反应温度80 ℃条件下，考察n(苯甲醛缩氨脲)∶n(碘)对收率的影响，其结果见图5。

图5 n(苯甲醛缩氨脲)∶n(碘)对收率的影响

由图5可见，收率随着碘用量的增加而增加，增加到一定比例后收率反而呈下降趋势。从本反应的反应机理可以看出，作为催化剂的碘，先在反应成环过程中与中间体(3)中的氮负离子结合，然后再脱除HI而形成目标产物。但随着碘量的增加，其会与中间体(3)中的氢形成副产物。因此，适宜n(苯甲醛缩氨脲)∶n(碘)为1∶0.6。

2.2.4 溶 剂

在n(缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)∶n(碘)=1∶1.5∶0.6，反应温度80 ℃条件下，考察了乙酸、1，4-二氧六环、四氢呋喃、无水乙醇、甲醇对产率的影响，结果见图6。

从图6可以看出，以环状结构的溶剂1，4-二氧六环、THF为溶剂时产率较高，而以乙酸和醇为溶剂时产率较低。本文的反应属于环合反应，因此具有环状结构的溶剂更有利于反应的进行，因此选择1，4-二氧六环为反应的溶剂。

图6 溶剂种类对收率的影响

2.2.5 碱的种类

在n(缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)∶n(碘)=1∶1.5∶0.6、1,4-二氧六环为溶剂、反应温度80 ℃ 条件下，考察了乙酸钠、无水K2CO3、Na2CO3、NaOH、KOH对产率的影响，结果见图7。

图7 碱对收率的影响

碱在本反应中的作用是与具有一定酸性的中间体(1)反应得到中间体(2)，其碱性不能太强。从图7可以看出，碱为无水K2CO3、Na2CO3时，产率最高；而其他几种碱因碱性强而使产量较低，不利于反应的进行。无水K2CO3在反应中除了起到碱的作用外，还有脱水作用，其效果比Na2CO3更强，因此选择无水K2CO3为反应的碱催化剂。

2.3 底物的拓展

为了验证上述最佳条件的合理性及适用性，利用合成2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑优化条件分别合成了一系列2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑，其物理性质、产率见表1。

由表1可以看出，实验所得出的优化反应条件适用性较好，所得其他2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑的收率均高于2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑。从表1也见，当苯环上有推电子基时(b2，b3)，产率较低；而当苯环上有吸电子基时，产物的产率更高(b4，b5，b6，b7)，吸电子基的吸电子性越强，产率越高。这是因为吸电子基的存在，使苯环上其对位所连的亚胺基的碳正电性增强，有利于亲核取代反应的进行，因此反应产率较高。

表1 2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑的物理性质和产率

3 结 论

以芳醛缩氨脲在1,4-二氧六环中，以无水碳酸钾和碘为试剂反应生成2-氨基-5-芳基-1,3,4-噁二唑。优化合成条件为：n(芳醛缩氨脲)∶n(无水碳酸钾)∶n(碘)的=1.0∶1.5∶0.6，反应温度80 ℃，产率达到84%以上。本方法简便、安全、高效，为1,3,4-噁二唑衍生物的合成及其在医药、农药、材料等领域应用提供了一定参考。