结构性和功能性MRI研究鼻咽癌放射性脑损伤进展

陈睿婷，张友明，廖伟华，2*

(1.中南大学湘雅医院放射科，2.国家老年疾病临床医学研究中心，湖南 长沙 410008)

鼻咽癌(nasopharyngeal carcinoma, NPC)起源于鼻咽黏膜，流行于东亚及东南亚一带，以我国东南部地区和西江流域(如广东和湖南等省)发病率最高[1]。放射治疗(简称放疗)为临床干预NPC的主要手段之一。由于鼻咽腔位于颅底部，放疗NPC病灶时，放射野难以完全避开颞叶、脑干等神经组织；放疗射线与其他因素综合作用，可使部分NPC患者双侧颞叶及脑干等区域的神经元及神经纤维发生凋亡及脱髓鞘，尽管采用调强放疗，不可逆性放射性脑损伤仍可见于2.27%～8.30%的NPC患者[2]，常表现为心理和认知功能障碍，如抑郁、焦虑和痴呆等，影响预后及患者生活质量[3-4]。积极探索NPC放射性脑损伤的潜在病理生理学机制，以早期诊断放射性脑损伤具有重要临床意义。本文对结构性MRI(structural MRI， sMRI)和功能性MRI(functional MRI， fMRI)研究NPC放射性脑损伤进展进行综述。

1 放射性脑损伤病理表现及潜在发病机制

依据放疗后出现症状的时间，可将放射性脑损伤分为急性放射性脑损伤(放疗后数天至数周)、早期迟发型放射性脑损伤(放疗后数周至6个月)及晚期迟发型放射性脑损伤(放疗后6个月至数年)[5]。放射性脑损伤的组织病理学表现因人而异，主要包括胶质细胞增生、血管损伤、脑组织稀薄样变、慢性炎症和胶质细胞/神经元形态学异常(脑白质神经纤维髓鞘脱失和轴索损伤、神经元凋亡)等；以血管损伤为主，表现为中、小血管内血栓形成、出血、透明样变和纤维束样坏死，进一步恶化可致脑组织缺血缺氧，最终表现为脑实质坏死和囊变[6]。

2 sMRI观察NPC放射性脑损伤

常规MRI及CT显示双侧颞叶及脑干等脑区坏死水肿多提示放射性损伤已进入不可逆性阶段，治疗效果不佳[7]，多见于双侧颞叶脑白质区域[8]；而相关MRI研究多集中放疗后脑白质结构变化。多项弥散张量成像(diffusion tensor image, DTI)研究[9-13]表明，放疗后6个月内NPC患者双侧颞叶脑白质神经纤维束各向异性分数(fractional anisotropy, FA)减低提示脑白质微观结构已发生变化。另有DTI研究[14]发现，与放疗前相比，放疗后1～3个月NPC患者颞叶脑白质表观弥散系数呈逐渐增高趋势，而FA则逐渐降低，且降低幅度超过放疗期间，提示放射线破坏了脑白质纤维束的完整性，影响水分子扩散方向而致FA下降；其潜在机制是辐射使细胞膜Na+-K+交换泵功能受损，致细胞内外水分子分布失衡而弥散受限[15]。XIONG等[9]报道，放疗后NPC患者双侧颞叶脑白质纤维束的平行本征值、垂直本征值和FA均呈“损伤-修复”动态变化，fMRI研究亦观察到上述特点。双侧颞叶脑白质对放射线较为敏感，而本征值及FA变化反映放疗相关脑白质脱髓鞘和轴索损伤带来的病理改变。WU等[16]以弥散峰度成像观察调强放疗前、调强放疗后1个月及3个月的NPC患者，认为根据急性期和早期延迟期(放疗后0～6个月)双侧颞叶灰、白质的平均峰度、轴向峰度、径向峰度及平均弥散率、轴向弥散率和径向弥散率均可预测晚期迟发型放射性脑损伤的所致认知功能下降，尤以早期延迟期白质平均峰度的预测效能最佳，原因可能在于颞叶白质微结构损伤与认知功能下降有关。

上述研究结果在一定程度上反映了NPC放疗后脑白质神经纤维的微观变化，揭示了放疗后脑白质损伤的动态变化模式，但未涉及脑灰质形态学变化。一项基于体素的形态学(voxel-based morphometry, VBM)研究[17]发现，相比放疗前，放疗后NPC患者双侧颞上回、左侧颞中回、右侧梭状回、右侧中央前回及右侧顶下小叶灰质体积缩小，而左侧颞上回和右侧梭状回灰质的体积与同侧颞叶平均放疗剂量呈负相关，因此推测颞叶灰质体积缩小可能主要为射线照射所致。脑灰质体积为皮层厚度与表面积的乘积，VBM只能综合分析灰质形态；基于二维表面形态学(surface-based morphometry, SBM)可更准确地获取放疗致脑灰质结构变化的信息。ZHANG等[18]采用SBM方法观察56例放疗前、37例放疗后和108例接受放疗及同期化学治疗(简称放化疗)的NPC患者，发现后者脑皮层局部脑回指数下降范围较单纯放疗者明显加大，提示其大脑皮层沟回折叠形态复杂程度下降，且随访结果也证实联合放化疗后出现不可逆性放射性脑损伤的概率显著高于接受单纯放疗者，即相比接受单纯放疗，同步放化疗后NPC患者更易发生放射性脑损伤。

3 fMRI观察NPC放射性脑损伤

fMRI可于活体水平观察脑神经元活动、脑实质代谢和脑血流变化。多项静息态脑fMRI研究[3,19-21]结果表明，发生放射性脑损伤的NPC患者脑局部活动、脑区之间功能连接及大尺度脑网络存在异常。ZHANG等[19]应用局部一致性(regional homogeneity, ReHo)和种子点功能连接(functional connectivity, FC)方法分析63例NPC患者的脑血氧水平依赖信号，发现与放疗前相比，放疗后0～60个月，在无放射性脑损伤与存在放射性脑损伤患者均可见放射线剂量集中区(颞叶)ReHo减低、放射线剂量非集中区(颞叶外脑区)ReHo升高；后续种子点FC观察结果进一步表明，放射性脑损伤患者的感觉运动网络及默认网络相关脑区FC模式出现了功能分化及重组。

MR波谱(MR spectroscopy, MRS)和MRI灌注技术现已广泛用于研究NPC放射性脑损伤。有学者[22]以MRS对放疗后NPC患者进行随访，分析双侧颞叶海马区脑白质N-乙酰门天冬氨酸(N-acetyl aspartate, NAA)、肌酸(creatine, Cr)、胆碱(choline, Cho)代谢，发现放疗后3个月内NAA/Cr、Cho/NAA及Cho/Cr均下降，4～12个月则呈上升趋势。Cho/Cr、Cho/NAA减低主要与胶质细胞的细胞膜合成和降解速度有关，其动态变化趋势与sMRI所见脑白质纤维束平行本征值、垂直本征值和FA的“损伤-修复”改变相似。

冯霞等[14,23]以MRI灌注技术观察NPC患者，发现与放疗前相比，放疗后0～6个月颞叶相对血流量(relative cerebral blood flow, rCBF)较放疗前显著降低，放疗6个月后rCBF逐渐回升但仍低于正常水平，提示射线造成的血管损伤可能是放射性脑损伤的发病机制之一。受放射线照射影响，脑实质内的中、小血管内皮损伤、血管壁弹性减低，局部血流量减低；随时间推移，血管壁逐渐修复、新生血管形成使rCBF有所回升，但新生毛细血管内皮细胞间隙缺少连接，血管壁通透性高于正常血管，导致rCBF未能恢复至正常水平。

YANG等[24]分别以0、10、20、30及40 Gy对5、7、7、7、7只体质量为180～220 g的SD大鼠进行单次全脑照射，于其后第5天采集动态对比增强MRI(dynamic contrast enhanced-MRI, DCE-MRI)、体素内不相干运动弥散加权成像(intravoxel incoherent motion-diffusion weighted imaging, IVIM-DWI)，发现大鼠的容积转运常数(volume transport constant, Ktrans)、血管外细胞外间隙容积分数(extravascular extracellular space fraction, Ve)及血浆容积分数(plasma volume fraction, Vp)均随辐射剂量增高而增加，灌注相关弥散系数(D*)和灌注分数(f)亦呈类似变化。放射性脑损伤可能与血脑屏障破坏有关[6]。利用DCE-MRI可获得与血脑屏障功能完整性有关的定量信息，Ktrans改变可反映血脑屏障受损程度。IVIM可通过f和D*评估组织微循环变化，后者可能与血脑屏障破坏有关，有待进一步观察。

4 影像组学研究NPC放射性脑损伤

近年来，国内外学者将机器学习算法用于早期诊断和预测放射性脑损伤，并开展一系列影像组学研究。ZHANG等[3]基于皮层的比率低频振幅(fractional amplitude of low frequency fluctuation, fALFF)分析放疗后放射性脑损伤与无放射性脑损伤组NPC患者脑功能的差异，并将其作为特征纳入支持向量机分类模型，采用留一法交叉验证，以筛选有效特征，其预测放射性脑损伤发生的准确率为80.49%，曲线下面积(area under the curve, AUC)为0.76，特异度为78.95%，敏感度为81.82%，表明fALFF可能作为影像学标记物用于诊断放射性脑损伤。此外，该研究团队还基于多变量模式分析，以放疗后0～33个月放射性脑损伤组与无放射性脑损伤组之间功能连接密度(functional connectivity density, FCD) 的差异为特征构建模型，以预测放射性脑损伤，发现联合应用颞叶、视觉处理系统、感觉运动系统和默认网络相关脑区FCD能有效预测放射性脑损伤，整体准确率达89.13%[25]。有学者[26]提取T1WI、T2WI和增强T1WI中的内侧颞叶的纹理特征，利用随机森林算法构建模型，用于预测放射性脑损伤的效能良好(AUC=0.83)。以上研究虽样本量均较小，却为后续大样本研究构建鲁棒性和泛化能力更强的NPC放射性脑损伤预测模型奠定了基础。

5 小结与展望

目前早期诊断NPC患者放射性脑损伤仍较困难，许多研究尚处于探索阶段。sMRI和fMRI有助于评估NPC患者放疗后脑实质发生器质性病变之前的宏观结构、微观结构、代谢及血流灌注变化，帮助理解其发病机制，对实现早期诊断具有重要意义。期待未来开展包括MRI、临床诊疗信息、血清生物学信息及细胞基因转录水平信息等融合多项多模态数据的前瞻性、大样本、多中心、纵向研究，以准确预测NPC放射性脑损伤。