静息态fMRI观察终末期肾病患者前扣带回皮质功能连接改变及其与认知功能的关系

方 杰，李之豪，司 丽，刘雅睿，邹 帆，齐向明，王海宝*

(1.安徽医科大学第一附属医院放射科，2.肾内科，安徽 合肥 230022)

终末期肾病(end-stage renal disease， ESRD)为伴多器官功能障碍的肾脏疾病，临床以肾小球滤过率(glomerular filtration rate， GFR)≤15 ml/(min·1.73 m2)为诊断标准。慢性肾脏病患者普遍伴有认知障碍，且发生率随肾功能下降而增高[1]，ESRD患者认知障碍发生率可达70%[2]。前扣带回皮层(anterior cingulate cortex， ACC)位于大脑边缘额叶内侧，广泛连接前额叶、丘脑及杏仁核等皮层及皮层下结构，具有执行认知、记忆及调控情绪等功能，是调控网络的高级结构[3]。既往研究[4-7]发现ESRD患者存在ACC结构、功能及代谢异常改变。本研究采用静息态功能MRI(resting-state functional MRI， rs-fMRI)观察ESRD患者ACC功能连接特点及其与认知功能的关系。

1 资料与方法

1.1 研究对象 纳入2019年11月—2021年3月29例于安徽医科大学第一附属医院接受治疗的ESRD患者(ESRD组)，男10例，女19例，年龄26～65岁，平均(47.0±10.3)岁，平均受教育年限为(7.2±3.3)年。纳入标准：①右利手，无视听力障碍，能完成认知功能测试；②GFR≤15 ml/(min·1.73 m2)；③病情稳定，无呼吸困难、心力衰竭及高热等症状。排除标准：①颅脑外伤、肿瘤、卒中、神经退行性疾病等神经系统及精神疾病史；②存在酒精、药物滥用史；③MR检查中头动平移或旋转幅度>2.0 mm或2.0°；④MR检查禁忌证。同期招募29名年龄、性别等相匹配的健康人作为对照组，男17名，女12名，年龄24～59岁，平均(48.6±9.7)岁，平均受教育年限为(8.8±2.8)年。本研究通过安徽医科大学生物伦理委员会批准(编号：20190474)，检查前受试者均签署知情同意书。

1.2 仪器与方法 采用Philips Ingenia 3.0T MR扫描仪，16通道头颅专用线圈。嘱受试者仰卧，检查过程中保持不动、闭眼、清醒，佩戴海绵耳塞，于其头部与线圈间填塞海绵垫。采集颅脑高分辨矢状位3D-T1WI，参数：TE 2.9 ms，TR 6.5 ms，FOV 256 mm×256 mm×211 mm，FA 9°，矩阵256×256，层厚1 mm，层间距0，层数211，用时6 min 12 s；之后基于轴位平行胼胝体前后联合采集rs-fMRI，参数：TE 30 ms，TR 3 000 ms，FOV 217 mm×217 mm×163 mm，FA 90°，矩阵64×64，层厚3.3 mm，层间距0，层数48，共197个时间点，用时10 min。

1.3 数据处理 采用mriCroN软件将数据由转化为NIFTI格式，去除前10个时间点。基于矩阵实验室Matlab R2018a数据处理软件平台，采用CONN v18脑功能数据处理软件行预处理，包括时间校正、头动校正、空间标准化、去线性漂移及去除协变量(包括6个头动参数、心跳、呼吸、脑脊液和脑白质等高频生理噪声)；以半宽全高均为6 mm的高斯核进行平滑，并行时域滤波(带通滤波范围0.01～0.08 Hz)。于解剖学自动标记(anatomical automatic labeling， AAL)模板中选取双侧ACC作为ROI，以Pearson相关分析评价双侧ACC与全脑体素的时间序列，获得双侧ACC与全脑的功能连接情况；经FisherZ转换将相关系数r变为Z值，使其近似于正态分布。

1.4 认知功能评价 于MR检查前对受检者行简易精神状态检查(mini-mental state examination， MMSE)、蒙特利尔认知评估量表(Montreal cognitive assessment， MoCA)、连线测试A(trail making test A， TMT-A)及数字符号替换试验(digit symbol substitution test， DSST)。

1.5 统计学分析 采用SPSS 22.0统计软件分析。以±s表示计量资料，组间行两独立样本t检验；采用χ2检验比较组间性别差异。采用CONN v18软件，以年龄、性别及受教育年限作为协变量，行两独立样本t检验，比较组间双侧ACC功能连接的差异(体素水平P<0.001，簇块水平FDR校正P<0.005)；利用蒙特利尔神经学研究所(Montreal Neurological Institute，MNI)坐标将其叠加到标准脑模板，得到具有显著性差异的脑区及其统计学参数。采用Pearson相关性分析评价ESRD组差异脑区功能连接强度(Z值)与认知功能评分的相关性。P<0.05为差异有统计学意义。

表1 ESRD患者与健康人认知功能评分比较

2 结果

ESRD组与对照组性别(χ2=0.016，P=0.068)、年龄(t=0.604，P=0.548)及受教育年限(t=1.961，P=0.055)差异均无统计学意义。

2.1 认知功能 组间MMSE、MoCA总分、TMT-A及DSST差异均有统计学意义(P均<0.05)，见表1。

2.2 ACC功能连接 相比对照组，ESRD组左侧ACC与左侧枕叶外侧皮质、双侧额中回、双侧额极及双侧中央后回功能连接增加，与双侧丘脑、双侧内侧前额叶皮质(medial prefrontal cortex， MPFC)及双侧后扣带回功能连接减低(FDR校正，P均<0.005)，见表2及图1；右侧ACC与双侧额中回、双侧额极及左侧枕叶外侧皮质功能连接增加，与双侧丘脑及双侧MPFC功能连接减低(FDR校正，P均<0.005)，见表3及图2。

2.3 相关性分析 右侧ACC和MPFC功能连接与DSST呈显著正相关(r=0.428，P=0.020)；其余差异脑区功能连接强度与认知功能评价均无显著相关(P均>0.05)。

3 讨论

功能连接代表大脑空间结构分离的脑区神经元活动在相同时间点上的相关性，反映大脑活动时脑区的功能整合；许多神经精神疾病患者存在功能连接异常。本研究基于rs-fMRI发现ESRD患者ACC与丘脑、后扣带回、MPFC、中央后回、前额叶及外侧枕叶存在功能连接异常，且ACC和MPFC的功能连接异常与其认知功能相关；上述异常功能连接脑区是默认网络(default mode network， DMN)、执行控制网络、感觉运动网络及视觉网络的重要节点，与MA等[8]的研究结果相符合，表明ESRD患者ACC功能连接在多个静息态脑网络中与其脑功能异常相关，尤其DMN节点异常功能连接与认知损害程度有关。

表2 ESRD组与左侧ACC功能连接相比对照组存在差异的脑区

表3 ESRD组与右侧ACC功能连接相比对照组存在差异的脑区

图1 ESRD组与左侧ACC功能连接相比对照组存在差异的脑区 (右侧色带及数值表示功能连接程度)

图2 ESRD组与右侧ACC功能连接相比对照组存在差异的脑区 (右侧色带及数值表示功能连接程度)

额中回及额极是前额叶的组成部分。前额叶为额顶执行控制网络的重要组成部分，参与认知、注意力、记忆力、情绪及执行控制等，与ACC存在广泛功能连接。既往研究[6，9-10]也发现额叶参与ESRD患者脑异常机制。李朋等[9]发现血液透析ESRD患者额中回平均低频振幅值减低，且与认知评分相关；JIN等[6]采用脑网络图论分析血液透析ESRD患者，发现其额中回节点连接阶数、节点中心度及区域网络性能均有所降低；DONG等[10]以VBM技术观察ESRD患者，发现其前额叶皮层厚度减低，且与临床指标存在相关性。MA等[8]发现ESRD患者感觉运动网络节点拓扑结构属性发生改变；PAPOIU等[11]发现，相比对照组，ESRD伴慢性瘙痒患者ACC灌注存在异常，且ACC及中央后回激活与实验性瘙痒程度相关；脑功能成像研究也发现ACC及中央后回均参与瘙痒及疼痛中枢神经机制[12-13]。基于以上研究结果，推测ACC与中央后回功能连接异常可能与ESRD患者躯体感觉调控异常相关。外侧枕叶皮质位于视觉皮层，对识别物体、视空间协调及运动感知具有重要作用，与其他皮层存在密切的结构联系[14]；既往研究[15]发现ESRD患者枕叶脑区存在异常，视觉网络构成节点存在网络属性改变[8]，提示ESRD患者视空间障碍可能与ACC与枕叶连接异常有关。

MPFC及后扣带回是前后DMN的重要节点，静息态下DMN参与情绪、记忆、认知控制及意识等功能，对维持机体基础状态具有重要作用，许多疾病的病理生理改变与DMN异常密切相关。既往研究[5，16-17]发现ESRD患者包含MPFC及后扣带回在内的DMN构成脑区存在神经元活动及功能连接异常，且与认知及临床指标存在相关性；MA等[16]发现中后扣带回与ACC功能连接减低；本研究结果与之相符，提示DMN与ACC共同参与ESRD患者神经损害机制。本组ESRD患者ACC与丘脑功能连接减低，而MA等[16]发现ESRD患者丘脑与MPFC功能连接减低，均提示ESRD患者可能存在丘脑异常。丘脑与脑皮层及皮层下结构广泛联系，是脑网络的重要枢纽，功能异常会引起神经认知异常[18]；ESRD患者双侧ACC均与丘脑间功能连接减低可引起信息传递失衡，进而导致ESRD认知控制失调。

DSST为“纸笔”认知测试，记录受试者90 s内正确转化数字符号的个数，测试时间短，且对评价认知功能变化具有较高的敏感度，可用于评估认知功能受损，包括执行功能、处理速度、注意力及工作记忆[19]。本研究ESRD组DSST正确数目明显少于对照组，表明ESRD患者认知执行控制功能受损。作为额叶-皮层下神经环路的重要脑区，ACC及MPFC结构及功能异常可导致执行功能等认知调控障碍[3]。本研究ESRD组ACC与MPFC功能连接减低，且与DSST评价结果呈正相关，表明ESRD患者认知执行功能与ACC和MPFC功能连接减弱有关，与既往研究[5]结果相符。

综上所述，ESRD患者ACC功能连接出现异常，涉及构成DMN、执行控制网络、感觉网络及视觉网络等诸多脑区；ACC和MPFC脑功能连接与ESRD患者认知执行控制功能密切相关。