经皮穴位电刺激预处理治疗老年全髋关节置换术后谵妄的临床研究

曹 莉，陈振华，杨建新，丁仲诺，孟治寿

谵妄是一种脑病综合征，其特征表现为机体认知功能和注意力的下降，可增加死亡率，降低病人生活质量。术后谵妄是一种严重的并发症，发生率高达50%以上[1]，常见于全髋关节置换术的老年病人[2]。在外科手术刺激下，外周炎性因子透过血脑屏障进入中枢引发一系列由各种免疫细胞介导的神经炎症级联反应并损伤中枢星形胶质细胞[3-4]、神经元细胞[5-6]等，扰乱海马正常功能，从而改变机体认知能力等。胶质纤维酸性蛋白(glial fibrillary acidic protein，GFAP)[7]、神经元特异性烯醇化酶(neuron specific enolase，NSE)[8-9]表达异常被认为是脑星形胶质细胞、神经元细胞损伤的标志物。经皮穴位电刺激(transcutaneous electrical acupoint stimulation，TEAS)可通过减弱氧化应激，抑制外周及中枢炎症反应，发挥脑保护作用[10]。本研究拟评价TEAS预处理对老年全髋关节置换术病人术后谵妄及血清GFAP、NSE水平的影响，为防治术后谵妄提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取2020年3月—2021年3月于山西医科大学第二医院进行治疗的120例老年全髋关节置换术病人，性别不限，年龄>60岁，美国麻醉医师协会(ASA)分级Ⅰ级或Ⅱ级，术前简易精神状态检查量表(Mini-mental State Examination，MMSE)得分>24 分，文化程度为初中及以上。排除标准：有高血压病史、糖尿病病史、术前有明确的神经系统病史、精神病史、感觉障碍(包括视觉和听觉)、长期酗酒或有酒精戒断综合征、服用抗精神病药及镇静药物史、术前存在低白蛋白血症、术前血红蛋白低于正常范围、术前存在高钠血症或低钠血症、术中输血。采用随机数字表法将病人分为对照组与TEAS组，每组60例。 本研究经山西医科大学第二医院伦理委员会批准，病人被告知研究目的和设计，并在研究进行前签署书面知情同意书。

1.2 方法 所有病人入室后常规监测心率、血压、血氧饱和度(SpO2)，面罩吸氧，0.9%氯化钠溶液将1.0%盐酸罗哌卡因注射液6 mL[AstraZeneca AB，10 mL(100 mg)，批号：H20140763，批次：NBFZ]稀释至20 mL，超声(深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司，型号：UMT-500)引导下行患侧髂筋膜平面阻滞，侧卧位下行重比重蛛网膜下隙阻滞，麻醉平面控制在T10以下。若术中血压可以维持在基线血压±20%，则纳入研究；若术中使用血管活性药物、SpO2<90%，则剔除该病例。术后采用枸橼酸舒芬太尼注射液[宜昌人福药业有限责任公司，规格：1 mL(50 μg)，批号：H20054171，批次：01A11131A3]100 μg与0.9%氯化钠注射液稀释至100 mL的止痛泵。由1名接受过培训的医师于术前30 min在双侧上肢内关穴、合谷穴联合穴位刺激仪(华佗牌穴位神经刺激仪)行TEAS操作。TEAS组的参数设置为病人可以忍受但不至疼痛的最大水平，通常频率为10 Hz，强度为7～15 mA。而对照组频率为0 Hz，强度为 0 mA，即无效刺激。TEAS时间为手术前30 min至术毕。

1.3 观察指标 ①分别于术前1 d、术后1 d、术后3 d由1名接受过培训的医师在安静的房间对病人进行谵妄评定方法(CAM-CR)测试(>22分诊断为谵妄)。②分别于术前1 d、术后1 d、术后3 d采集静脉血 5 mL，加入促凝管后低温静止30 min，4 ℃、2 000 r/min离心20 min，取上层血清。采用酶联免疫吸附试验(ELISA)法检测血清NSE、GFAP浓度。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较 两组年龄、性别、ASA分级、体质指数(BMI)、术前MMSE评分、手术时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 两组临床资料比较

2.2 两组术后发生谵妄情况比较 术后1 d，两组谵妄发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。术后3 d ，TEAS组谵妄发生率低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。详见表2。

表2 两组术后谵妄发生情况比较 单位：例(%)

2.3 两组各时间点GFAP、NSE水平比较 与对照组比较，TEAS组术后1 d、术后3 d GFAP、NSE水平明显降低，差异均有统计学意义(P<0.01)。与术前1 d比较，两组术后1 d GFAP、NSE水平明显增高，差异均有统计学意义(P<0.05)。与术后1 d比较，两组术后3 d NSE、GFAP水平明显下降，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表3、表4。

表3 两组各时间点GFAP水平比较 (±s) 单位：pg/mL

表4 两组各时间点NSE水平比较(±s) 单位：ng/mL

2.4 全髋关节置换术病人术后各指标间相关性分析 TEAS与术后1 d GFAP、术后3 d GFAP、术后1 d NSE、术后3 d NSE、术后1 d CAM-CR评分、术后3 d CAM-CR评分呈负相关；GFAP与NSE呈正相关。详见表5。

表5 全髋关节置换术病人术后各指标间相关性分析 (r值)

2.5 血清GFAP、NSE水平预测全髋关节置换术病人术后发生谵妄风险的ROC曲线分析 以发生谵妄为阳性样本，以未发生谵妄为阴性样本，建立ROC诊断分析模型。结果显示，术后1 d GFAP、术后3 d GFAP、术后1 d NSE水平预测全髋关节置换术病人术后发生谵妄风险的AUC分别为0.729，0.790，0.693。GFAP、NSE灵敏度和特异度较高，对预测术后谵妄有一定价值。详见表6、图1。

表6 血清GFAP、NSE水平对全髋关节置换术病人术后发生谵妄风险的预测价值

图1 GFAP、NSE水平预测全髋关节置换术病人术后发生谵妄风险的ROC曲线

3 讨 论

术后谵妄是外科手术常见并发症，神经炎性反应是其发生的主要原因。既往研究表明，手术诱导后的老年大鼠认知功能下降，体内炎性细胞因子[白细胞介素-1β(IL-1β)和肿瘤坏死因子-α(TNF-α)]含量增加[11]，同时出现海马中星形胶质细胞、神经元细胞受损[12]，但神经炎性反应与星形胶质细胞、神经元损伤生物标志物种类的相关研究仍然有限。

本研究结果显示，老年病人术后谵妄风险明显增加，术后血清GFAP、NSE水平呈上升趋势；TEAS预处理的病人术后谵妄程度及血清GFAP、NSE水平均较对照组明显降低，其原因可能为星形胶质细胞、神经元细胞受损程度较轻。TEAS预处理可成为防治老年病人术后谵妄的有效措施。

中医学认为术后谵妄属于“健忘”范畴，其发病与精神意识紊乱、脑气机失调相关，治疗措施主要是益智健脑、调神通络[11-12]。TEAS作用于合谷穴、内关穴可以通督调神，有降低Aβ淀粉酶含量、减弱氧化应激、防止Tau蛋白磷酸化、降低炎性反应等脑保护作用[11]。在脑缺血再灌注损伤大鼠模型中应用TEAS可以对抗氧自由基的产生和阻断p38丝裂原活化蛋白激酶(p38-MAPK)通路达到保护神经的作用[13]。TEAS可通过α7烟碱乙酰胆碱受体(α7nAChR)介导的NOD样受体热蛋白结构域相关蛋白3(NLRP3)减弱脑卒中大鼠模型脑缺血损伤和神经炎症[14]。本研究结果显示，TEAS预处理与外周血GFAP、NSE水平及谵妄发生风险存在较强负相关性，可以有效降低术后GFAP、NSE水平及谵妄发生率。虽然已明确术后谵妄和炎性细胞因子的关系，但TEAS预处理如何通过降低神经炎性反应影响GFAP、NSE水平，还有待进一步研究。

本研究发现，术后1 d GFAP、术后3 d GFAP、术后1 d NSE水平预测全髋关节置换术病人术后发生谵妄风险的灵敏度和特异度较高，有一定的临床应用价值。GFAP是高特异性的脑星形胶质细胞骨架蛋白，其含量表达与星形胶质细胞受损程度密切相关。NSE主要存在于神经元及神经元分泌细胞内，其水平可作为有无神经元损伤的重要标志。在创伤、手术等条件下，活化的星形胶质细胞可释放IL-1β、TNF-α等加重炎症反应及造成神经元毒性反应。星形胶质细胞结构或功能被破坏后，无法为神经元发育提供有利的微环境，不能合成有利于神经元增殖分化的转化生长因子β(transforming growth factor β，TGF-β)[15]、血管内皮生长因子A(vascular endothelial growth factor A，VEGFA)等[16]，从而使神经元发育不全，诱发神经细胞功能障碍。同时，星形胶质细胞通过表达hevin蛋白等物质调节神经元突触形成[17]。星形胶质细胞分泌水孔蛋白-4(aquaporin 4，AQP-4)来维持血脑屏障完整性[18-19]，阻断外周毒性因子对中枢神经元的破坏，避免谵妄的出现[20]；还可以通过缝隙连接蛋白(con-nexin，Cx)将谷氨酰胺等代谢毒物排出细胞外，避免与神经细胞结合，起到脑保护的作用。此外，星形胶质细胞产生乳酸等物质为神经元提供能量。在手术刺激下，星形胶质细胞-神经元代谢偶联受损，能量供需失衡，导致神经退行性病变[21]，诱发术后谵妄。本研究结果显示，术后谵妄病人GFAP、NSE水平均明显升高，且二者存在较强正相关，表明星形胶质细胞对维持神经元细胞正常功能起重要作用，异常星形胶质细胞功能形态发生改变，导致神经元细胞变性、功能障碍，并且二者异常表达与谵妄有关[22-23]。

综上所述，TEAS预处理可预防老年全髋关节置换术病人术后谵妄的发生，其机制可能与外周血中GFAP、NSE水平下降有关。