芪参益气滴丸联合米力农治疗射血分数降低的心力衰竭合并肺动脉高压的疗效观察

鲁 锋，李宝同，张曙光，刘志光

绝大多数心脏及肺部疾病的终末期表现均为心力衰竭(heart failure，HF)，心力衰竭也是各种心肺疾病终末期的主要死亡原因[1]。2016欧洲心力衰竭指南根据左室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)将慢性心力衰竭分为射血分数降低的心力衰竭(HFrEF)、射血分数中间值的心力衰竭(HFmrEF)、射血分数保留的心力衰竭(HFpEF)。肺动脉高压(pulmonary hypertension，PAH)是一种肺血管慢性进展性疾病，多由不同因素导致肺血管功能和(或)结构改变，从而引起肺动脉阻力升高为主要特点的临床病症[2]。左室功能低下可导致PAH，PAH也影响心室收缩功能。合并有PAH的HFrEF病人临床症状多危重，短期再入院率高，预后差，给病人家庭及社会带来沉重经济负担。本研究旨在探讨芪参益气滴丸联合米力农治疗HFrEF合并PAH的疗效及安全性。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取我院2019年1月—2019年12月收治的HFrEF合并PAH病人76例，随机分为对照组与治疗组，每组38例。两组年龄、性别、右心功能、PAH严重程度、心功能分级比较差异均无统计学意义(P>0.05)。纳入标准：①有明确心力衰竭症状、体征且心脏彩超检查提示射血分数低于40%；②静息状态下右心导管术测定平均肺动脉压(mPAP)>25 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)[3]；③中-重度PAH病人[肺动脉收缩压(sPAP)>60 mmHg]；④年龄18岁以上。排除标准：①严重肝、肾功能不全；②外周血压低于90/50 mmHg；③未得到控制的甲状腺疾病；④严重的瓣膜狭窄及心包疾病；⑤其他肺部疾病，如：肺结节病、限制性肺病、肺癌等；⑥妊娠、哺乳期女性。病人均签署知情同意书。

1.2 研究方法 纳入病人均依据2018版《中国心力衰竭诊断和治疗指南》[4]予以规范抗心力衰竭治疗，根据病情选用血管紧张素转化酶抑制剂(ACEI)与血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂(ARB)、醛固酮受体拮抗剂、β-受体阻滞剂、洋地黄类、呋塞米、平喘化痰等药物。对照组给予微量泵泵入多巴酚丁胺(上海第一生化药业有限公司生产，国药准字H31021904)，初始以2.0 μg/(kg·min)泵入，依据病人的血压、心率变化情况及时调整泵入速度，每日1次，5 d为1个疗程；治疗组给予芪参益气滴丸(天津天士力制药集团生产，国药准字Z20113048)口服，每日3次，每次1袋(0.5 g)；米力农(山东鲁南贝特制药有限公司生产，国药准字H10970051)0.5 μg/(kg·min)静脉泵入，每日1次，5 d为1个疗程。

1.3 观察指标 治疗前及治疗后5 d，采用心脏彩色多普勒超声测定左室射血分数(LVEF)；肺动脉压(PAP)检测采用三尖瓣反流速度换算法，连续应用超声诊断仪测试三尖瓣反流速度，采用伯努利方程统计反流差，结合右房压换算出sPAP，检测3次，取平均值；西门子大型血生化仪全自动化学免疫分析法检测血清N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)。按照6 min步行试验的标准程序[5]测定6 min步行距离。

1.4 疗效判定标准 依据2002年卫生部发布的《中药新药临床研究指导原则(试行)》评定临床疗效[6]。显效：临床症状基本消失或明显改善，心功能改善2级以上；有效：临床症状明显减轻，心功能改善1级以上，美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级Ⅱ级或Ⅲ级，但心力衰竭症状继续存在；无效：临床症状未能缓解或未达到有效标准，心功能改善小于1级。

2 结 果

2.1 两组临床疗效比较(见表1)

表1 两组临床疗效比较

2.2 两组治疗前后LVEF、6 min步行距离比较(见表2)

表2 两组治疗前后LVEF、6 min步行距离比较 (±s)

2.3 两组治疗前后NT-proBNP、sPAP比较(见表3)

表3 两组治疗前后NT-proBNP、sPAP比较 (±s)

2.4 不良反应 治疗组治疗过程中血压下降2例，调整泵入速度后血压改善；对照出现1例血压下降，给予调整利尿剂使用量后血压改善，两组均未中断用药。治疗组与对照组不良反应发生率分别为5.26%、2.63%，差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨 论

近年来，慢性阻塞性肺疾病(COPD)发病率日益增高，随着该类疾病的进展，多数病人合并出现不同程度的PAH。冠心病、心肌梗死、高血压等疾病终末期均会引起心脏泵功能的衰竭。HFrEF病人组织器官缺血缺氧，若同时合并COPD，则病人在急性期的低氧血症、低碳酸血症往往更加严重，从而引起肺血管强烈持久的收缩，导致肺血管阻力明显增加，肺动脉压力升高[7-8]。而肺动脉压力增高可加重右心功能负荷，进一步发展可以诱发左心功能障碍，甚至引起全心功能衰竭，从而严重影响病人生活质量及远期预后[9]。

当HFrEF病人合并PAH时，临床症状重，病死率高。临床常用治疗药物有强心剂、β受体阻滞剂、血管扩张剂等。由于此类病人长期慢性缺氧或合并感染、电解质紊乱等，导致洋地黄类药物治疗安全窗缩窄。在耐受力低下的病人中使用洋地黄类药物时，容易发生室性心律失常、房室传到阻滞等，严重时可以诱发室性心动过速、心室颤动，危及生命[10]。并且在强心治疗的同时，可导致心肌耗氧量成倍增加，对病人的预后有一定的副作用。在常规治疗心力衰竭、降低PAP的基础上，联合应用米力农是一种较新的治疗方案。米力农是一种磷酸二酯酶峰抑制剂，临床上已广泛应用于急性心力衰竭的治疗[11]。米力农主要通过抑制磷酸二酯酶Ⅲ(PDEⅢ)的活性，明显减少环磷酸腺苷(cAMP)的分解，使心肌细胞内的cAMP浓度升高，激活蛋白激酶A(PKA)。从而可以使细胞膜上的L型钙离子通道磷酸化，促使钙离子内流，另外，磷酸化肌浆网磷酸受纳蛋白可以增强钙泵的活性，触发肌浆网释放大量钙离子。在心肌舒张时，通过肌钙蛋白I(cTnI)的磷酸化，从而降低肌丝对钙离子的敏感性，增强肌浆网对钙离子的再摄取能力，明显加快心肌松弛[12-13]。另外，米力农还有调节神经内分泌、抗炎、抗氧化、抗凋亡及改善心肌代谢的作用。有研究显示，米力农可改善COPD合并心力衰竭病人的运动耐量、心脏功能，明显降低利钠肽(BNP)，有效降低PAP[14-15]。

中医学认为，心衰的病机为本虚标实，本虚指心气亏虚，无以推动血液运行，导致肺脾肾脏腑功能衰退，故而引起气化失调，水液运行失司，水饮凌心射肺，泛益肌肤，另有气虚血液运行无力，气虚血瘀，两者结合，水瘀互阻。故治疗上当以补益心气为主，辅以活血利水。芪参益气滴丸中黄芪为君药，不但可以补益心气之亏虚，另外兼以利水活血消肿；丹参、三七为臣药，辅助黄芪起到行气活血化瘀的功效；降香行气散瘀，通畅血脉。诸药合用，共奏补益元气、活血利水的功效，标本兼治。本研究在HFrEF合并PAH病人中短期应用芪参益气滴丸与米力农治疗后，可明显降低NT-proBNP，提高LVEF，降低PAP，且安全性较好。