血清脂蛋白相关磷脂酶A2水平对慢性心力衰竭病人近期预后的预测价值

王俊茂，张丽梅

慢性心力衰竭(chronic heart failure，CHF)是各种心血管疾病的终末状态，CHF病人的预后较差，病死率及再入院率均较高。有研究报道，80%的CHF病人每年均需要入院治疗，给家庭和社会带来沉重的负担[1-2]。因此，早期评价CHF病人的预后、识别容易发生病死或再入院的CHF病人，有利于合理制定治疗和随访方案，以改善病人预后，降低病死率。B型脑钠肽(BNP)以及氨基末端B型脑钠肽(NT-proBNP)是评价心功能最常用的血清标志物，与心功能变化具有良好的相关性，但因其受到病人年龄、肾功能、体重等因素的影响较多，用于CHF病人预后评价的价值有限。

脂蛋白相关磷脂酶A2(lipoprotein-associated phospholipase A2，Lp-PLA2)是近些年新发现的血清标志物，来源于巨噬细胞和淋巴细胞，具有促进巨噬细胞向泡沫细胞转化、激活炎症反应等作用，在急性心肌梗死、脑梗死等心脑血管疾病的发病中起重要作用。有研究证实，Lp-PLA2对急性心肌梗死病人行PCI后的不良心血管事件以及轻型脑卒中治愈后早期血管事件具有预测价值[3-4]，但Lp-PLA2对CHF病人预后的预测价值尚未明确。因此，本研究以CHF病人为研究对象，分析血清Lp-PLA2对近期预后的预测价值，旨在为临床上探索CHF病人预后评价指标提供依据。

1 资料与方法

1.1 临床资料 将2017年1月—2019年4月在我院老年科住院治疗的82例CHF病人作为CHF组，纳入标准：①符合《中国心力衰竭诊断和治疗指南2014》[5]中CHF的诊断标准；②美国纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级为Ⅱ～Ⅳ级；③临床资料及随访资料完整。排除标准：①合并恶性肿瘤、自身免疫性疾病；②伴有严重肝肾功能损害；③合并先天性心肌病、急性心肌梗死、急性心肌炎。另选取同期在我院体检且一般资料与CHF病人匹配的60名志愿者作为对照组，均经体检排除心、肝、肾功能异常。本研究经医院伦理委员会批准并取得病人知情同意。CHF组82例，男51例，女31例；年龄61～81(69.89±15.38)岁；高血压18例，冠心病22例，高血压合并冠心病28例，扩张型心肌病4例，酒精性心肌病4例，风湿性心脏病6例。对照组，男36名，女24名；年龄60～70(65.96±13.77)岁。

1.2 方法

1.2.1 血清Lp-PLA2水平检测 入院后采集CHF组病人的空腹外周静脉血3 mL，体检时采集对照组志愿者的空腹外周静脉血3 mL，静置30 min后，以3 000 r/min离心10 min，取血清后采用酶联免疫吸附试剂盒(上海酶联公司)检测Lp-PLA2水平，按照试剂盒说明书进行操作。

1.2.2 临床资料收集 收集CHF病人的临床资料，包括年龄、性别、体质指数(BMI)、合并症、实验室指标、左室射血分数(LVEF)、心功能NYHA分级、合并症(冠心病、高血压、糖尿病)。实验室指标检测：采用血常规仪检测血红蛋白(Hb)、白细胞计数(WBC)，全自动生化分析仪检测总胆红素(TBIL)、总胆固醇(TC)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、血尿素氮(BUN)、血肌酐(Cr)、血BNP；采用心脏彩色多普勒超声测定LVEF。

1.2.3 近期预后的随访 采用门诊复查、电话回访等方式进行随访，随访终点事件为主要心血管不良事件(major adverse cardiovascular events，MACE)，包括心力衰竭再入院、恶性心律失常、心源性死亡，记录病人1年内发生MACE的情况。

2 结 果

2.1 CHF组与对照组血清Lp-PLA2水平比较 与对照组比较，CHF组血清Lp-PLA2水平明显增加，差异有统计学意义(P<0.01)。详见图1。

图1 CHF组与对照组血清Lp-PLA2水平比较

2.2 CHF组中不同病因病人血清Lp-PLA2水平比较 CHF组中高血压病人、冠心病病人、高血压合并冠心病病人、扩张型心肌病病人、酒精性心肌病病人、风湿性心脏病病人血清Lp-PLA2水平比较，差异无统计学意义(P>0.05)。详见图2。

图2 CHF组中不同病因病人血清Lp-PLA2水平比较

2.3 CHF组中MACE病人和非MACE病人血清Lp-PLA2水平比较 CHF组中，25例病人发生MACE，发生率为30.49%。MACE病人入组时血清Lp-PLA2水平明显高于非MACE病人，差异有统计学意义(P<0.01)。详见图3。

图3 CHF组中MACE病人和非MACE病人血清Lp-PLA2水平比较

2.4 CHF病人血清Lp-PLA2水平对MACE的预测价值 经ROC曲线分析，CHF病人血清Lp-PLA2水平预测MACE的曲线下面积为0.771 6[95%CI(0.664 3，0.878 9)，P<0.000 1]，根据约登指数最大值确定最佳截断值为92.95 mg/L，灵敏度和特异性分别为61.4%和76.0%，详见图4。经Kaplan-Merier曲线分析，血清Lp-PLA2水平≥92.95 mg/L病人的1年MACE累积发生率明显高于血清Lp-PLA2水平<92.95 mg/L的病人(Log-Rank检验：χ2=9.954，P=0.016)。详见图5。

图4 血清Lp-PLA2水平预测CHF病人MACE的ROC曲线

图5 血清Lp-PLA2水平预测CHF病人MACE的Kaplan-Meier曲线

2.5 CHF组病人MACE发生的影响因素 CHF组中，非MACE病人与MACE病人年龄、性别、BMI、冠心病、高血压、糖尿病、Hb、WBC、TBIL、TC、LDL-C、BUN、Cr比较，差异均无统计学意义(P>0.05)；与非MACE病人比较，MACE病人入组时NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级比例、BNP水平明显增加，LVEF明显降低，差异均有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

表1 CHF组中MACE病人和非MACE病人临床资料比较

以随访1年是否发生MACE为应变量，将单因素分析中差异有统计学意义的指标Lp-PLA2、NYHA心功能分级、BNP、LVEF纳入Logistic回归模型，结果显示：Lp-PLA2、NYHA心功能分级是CHF病人随访1年发生MACE的影响因素。详见表2。

表2 CHF病人发生MACE影响因素的Logistic回归分析

3 讨 论

CHF的病理生理机制复杂、整体预后不良，表现为病死率高、因心力衰竭反复住院比例高。目前，临床上CHF的病情评估主要依靠临床症状、NYHA心功能分级、血清BNP水平、LVEF等，但多项关于CHF预后评价的研究发现NYHA分级、BNP、LVEF用于预后评价的价值有限[6-7]。因此，寻找能够早期评价CHF病人预后的标志物具有迫切的需求。

Lp-PLA2是近年来新发现的一种血管特异性炎性因子，由巨噬细胞及淋巴细胞分泌产生，与LDL-C结合并在粥样斑块内浸润。根据已有研究，Lp-PLA2的生物学功能是在粥样斑块内水解氧化型低密度脂蛋白(ox-LDL)中的氧化磷脂并产生溶血磷脂酰胆碱、氧化游离脂肪酸，进而引起内皮损伤，促进粥样硬化[8-10]。炎症反应激活及血管内皮损伤是心脑血管疾病发生的重要病理因素，多项研究表明，急性心肌梗死、急性脑梗死病人血清中Lp-PLA2水平明显增加[11-12]，提示Lp-PLA2参与多种心脑血管疾病的发生及发展。关于CHF发病机制的研究发现，炎症反应、内皮损伤是引起CHF病人心功能减退的重要因素，白细胞介素-1β(IL-1β)、Lp-PLA2、人可溶性血管内皮细胞生长因子受体1(sVEGFR-1)等炎症标志物、内皮损伤标志物被证实在CHF病人的血清中异常增加[13-15]。本研究对CHF病人血清Lp-PLA2的分析结果与徐娟娟等[15]的研究结果一致，即CHF病人血清Lp-PLA2水平明显升高，在此基础上本研究进一步分析Lp-PLA2对CHF病人预后的预测价值。

本研究通过随访1年MACE的发生情况来评价CHF病人的短期预后，82例病人中，共25例发生MACE，1年MACE发生率为30.49%，与蒋洪亮等[16]研究报道的1年MACE发生率31.75%基本一致。在Yang等[17]研究中，Lp-PLA2水平对急性冠脉综合征病人MACE发生具有预测价值。本研究观察了Lp-PLA2对CHF病人MACE的预测价值。与1年随访中未发生MACE的CHF病人比较，发生MACE的CHF病人血清Lp-PLA2水平明显增加，表明Lp-PLA2水平升高可能与CHF病人1年随访中MACE的发生有关。进一步进行ROC曲线分析及Kaplan-Merier分析发现：血清Lp-PLA2水平对CHF病人MACE具有预测价值，血清Lp-PLA2水平预测CHF病人MACE的曲线下面积为0.771 6[95%CI(0.664 3，0.878 9)，P<0.000 1]，根据约登指数最大值确定最佳截断值为92.95 mg/L，灵敏度和特异性分别为61.4%和76.0%。血清Lp-PLA2水平≥92.95 mg/L的病人1年MACE累积发生率明显高于血清Lp-PLA2水平<92.95 mg/L的病人。表明血清Lp-LPA2对CHF病人1年随访中MACE的发生具有预测价值。

本研究还对CHF病人MACE的影响因素进行了分析。在单因素分析中，与CHF组中非MACE病人比较，MACE病人入组时NYHA心功能分级Ⅲ级或Ⅳ级比例、BNP水平明显增加，LVEF明显降低。NYHA分级、BNP、LVEF是评价CHF病人心功能的常用手段，相应指标变化与MACE的关系表明CHF病人心功能的恶化与MACE的发生有关。虽然心功能评价指标能够较好地反映心功能的变化，但多项国内研究却未能在Logistic回归模型中发现BNP、LVEF与CHF病人预后的关系，NYHA心功能分级或与CHF病人的预后无明显相关关系、或与CHF病人预后的相关关系较弱[16-18]。本研究采用Logistic回归模型分析了CHF病人MACE的影响因素，结果发现：Lp-PLA2、NYHA心功能分级是CHF病人随访1年发生MACE的影响因素，而BNP、LVEF与CHF病人随访1年发生MACE无明显关系。

本研究阐明了CHF病人血清Lp-PLA2水平升高，且与随访1年发生MACE有关，Lp-PLA2对CHF病人随访1年发生MACE具有预测价值，但未能明确CHF病人体内Lp-PLA2发生变化的上下游调控机制。有基础研究报道，Sirt1激动剂白藜芦醇对高脂喂养动物的Lp-PLA2具有抑制作用[19]；临床研究报道，CHF病人血清Sirt1水平降低[20]；提示Sirt1可能是CHF发病过程中Lp-PLA2的上游调控机制。另有动物实验发现，沉默Lp-PLA2能够抑制冠状动脉粥样硬化小鼠的心肌纤维化以及炎性因子白细胞介素-6(IL-6)、细胞间黏附分子-1(ICAM-1)的表达[21]，提示Lp-PLA2可能具有促炎作用，增加IL-6、ICAM-1的表达是Lp-PLA2参与CHF的下游机制。今后，将开展基础研究，针对上游Sirt1及下游炎性因子来阐明Lp-PLA2在CHF发病中的作用机制。此外，本研究的样本量较小且均来自单一中心，今后应增加样本量并进行多中心研究，以进一步明确Lp-PLA2对CHF预后的预测及评估价值。