联用益心舒胶囊干预室性期前收缩有效性与安全性的Meta分析

傅梦薇，李洪峥，滕羽鸥，韩宜臻，赵 鑫，陈恒文，王 阶

室性期前收缩是临床常见的心律失常类型，任何导致心室肌提前除极的因素均可为室性期前收缩的病因。早在20世纪70年代，有学者发现大部分器质性心脏病病人都会伴有室性期前收缩症状[1]，其发病机制主要是心肌细胞自律性异常、心室肌提前除极，从而触发活动和折返。偶发室性期前收缩大多数无明显症状，故无须治疗，而长期频发室性期前收缩会影响心排血量，导致病人出现心前区不适、胸闷胸痛、气短乏力、心跳停搏感等症状，引起心绞痛或无痛性心肌缺血，严重者可诱发室性快速性心律失常，甚至心源性晕厥[2]。

随着研究的深入，有学者发现早期药物控制室性期前收缩有助于预防与治疗器质性心脏病，成为国内外研究热点之一[3-4]。目前治疗室性期前收缩的常规西药以β受体阻滞剂(如酒石酸美托洛尔)和抗心律失常药物(如胺碘酮、普罗帕酮)为主[5-6]，常用的中成药包括益心舒、稳心颗粒、参松养心颗粒等[7-9]。通过临床研究发现，在单用常规西药治疗室性期前收缩时，不良反应发生率较高，且容易增加死亡率，如ⅠA类药物可诱发尖端扭转型心室颤动与室性心动过速，而ⅠC类药物强大的Na+通道阻断作用可诱发宽QRS波型室性心动过速[10]。但目前又相对缺乏临床疗效显著且药物不良反应发生率低的新型抗心律失常药物，故我国的临床医生在室性期前收缩的治疗中常在常规用药基础上联用中药或中成药以提高临床疗效，减少西药的副作用与不良反应，并获得一定的效果[11]。

益心舒胶囊是人参、麦冬、五味子、黄芪、丹参、川芎、山楂七味药组成的中成药[12]，具有益气复脉、活血化瘀、养阴生津之功效，主治气阴两虚、瘀血阻脉所致的心悸气短、胸痛胸闷、脉结代等，广泛应用于各类心血管疾病。在中医理论中，室性期前收缩病人常以心悸为主要症状，严重者出现心脏停搏感，属于中医心悸病范畴，在中医多证候要素组合中以气阴两虚最为常见[13]，其症状主要表现为心悸气短、体倦乏力、少寐多梦、心烦盗汗、口干口渴、舌红少苔、脉细数，而这些症状与益心舒胶囊的药物功效不谋而合。现代研究表明，益心舒胶囊可干预钙调控蛋白，维持心肌细胞正常生理活动，增强心肌收缩力，恢复心率，有效缓解心悸、气短乏力等症状[14-16]。本研究通过对益心舒胶囊联合常规西药(如美托洛尔、普罗帕酮等)干预室性期前收缩的随机对照试验进行系统评价，初步分析其治疗室性期前收缩的有效性及安全性，以期为临床联用益心舒胶囊治疗室性期前收缩提供证据支持。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准 ①研究类型：随机对照试验(RCT)，无论是否采用盲法。②研究对象：室性期前收缩病人，符合室性期前收缩的诊断标准[17]。③干预措施：对照组采用符合《2017 AHA/ACC/HRS室性心律失常处理与预防心脏猝死指南》[17]的西药常规治疗，试验组在对照组治疗基础上联用益心舒胶囊，疗程≥4周。④观察指标：主要结局指标为24 h室性期前收缩次数、室性期前收缩疗效；次要结局指标为Lown分级变化、心率变异性指标24 h全部窦性R-R间期标准差(SDNN)、心电图疗效、症状疗效、心悸症状疗效、胸闷痛症状疗效、气短乏力症状疗效；安全性指标为不良反应发生率。

1.1.2 排除标准 ①诊断或纳入、排除标准不明确；②益心舒胶囊为共同干预措施或对照措施；③干预或对照措施中使用其他中医治疗；④非中文、英文文献；⑤重复发表的文献；⑥结局指标不包含观察主要或次要结局指标；⑦非临床研究；⑧分析数据不全或缺失。

1.2 检索策略 计算机检索中国知识资源总库(CNKI)、中国生物医学文献服务系统(CBM)、中文科技期刊数据库(VIP)、中国学术期刊数据库(WanFang Data)、Cochrane Library、PubMed、EMbase数据库中2006年5月—2020年6月公开发表的与益心舒胶囊治疗室性期前收缩相关的临床试验。采用专业检索，根据不同数据库制定具体检索式。中文检索词：益心舒，早搏，室性期前收缩，室早；英文检索词：Yixinshu，premature ventricular beat。

1.3 文献筛选及资料提取 由2名研究员分别独立检索文献，将数据导入NoteExpress 3.2.0进行管理并查重。阅读文章标题和摘要，初筛剔除主题不相关文献，然后下载并阅读全文，严格按照纳入与排除标准进一步筛选。按照事先设计的文献信息表格提取符合纳入标准的文献资料，遇到有分歧的文献进行讨论或交由第3位研究员裁定。

1.4 文献质量评价 采用 Cochrane偏倚风险评估工具对纳入文献进行偏倚风险评价，内容包括：①随机序列的生成；②分配方案隐藏；③对研究对象和研究人员的盲法；④结果评价者盲法；⑤结局数据完整性；⑥选择性报告结果；⑦不包含以上6种的其他偏倚。

1.5 统计学处理 采用Review Manager 5.3 Meta分析软件对文献进行偏倚风险评价，并对至少2篇临床试验有相同结局指标的文献进行统计学分析。定性资料效应量采用相对危险度(OR)表示；定量资料效应量采用均方差(MD)表示，两者均以95%置信区间(CI)表示。采用I2检验对各研究结果进行异质性检验，若各研究间异质性较小(P>0.1，I2<50%)，采用固定效应模型分析；若各研究间异质性较大(P≤0.1，I2≥50%)，则采用随机效应模型分析。若异质性过大或无法分析异质性来源，则仅进行描述性分析。

2 结 果

2.1 文献检索结果 初步检索得到相关文献191篇，未检索到英文文献。通过NoteExpress 3.2.0剔除各数据库间重复文献123篇，剩余68篇。阅读题目、摘要，根据纳入与排除标准剔除文献48篇，阅读全文后剔除文献7篇，最终纳入13项RCT[18-30]，均为中文文献。文献筛选流程详见图1。

图1 文献筛选流程图

2.2 纳入研究基本情况 13项RCT共涉及1 513例室性期前收缩病人，所有RCT均提及病人年龄，年龄为20～80岁；此外，13项RCT均采用联用益心舒胶囊口服治疗，口服剂量为1.2 g，每日3次，疗程为4周。纳入研究基本情况详见表1。

表1 纳入研究基本情况

2.3 文献质量评价 纳入的13项RCT中，有1项RCT[25]报告了具体分组方法，为随机数字表法，1项研究[24]报告了随机隐藏方法，为密封信封法，评价为低风险，其余11项研究未表明具体分组方法，评价为不清楚；1项RCT[25]报告使用双盲方法，评价为低风险，其余研究均未说明是否使用盲法，风险评估为不清楚；所有研究均无不完整结局报告，风险评价为低风险；均未提及选择性报告偏倚，风险评价为不清楚。纳入研究的偏倚风险评价见图2、表2。

图2 纳入研究的偏倚风险评价

表2 纳入研究的质量评价

2.4 Meta分析结果

2.4.1 24 h室性期前收缩次数 5项RCT[23，26，28-30]报道了24 h室性期前收缩次数，涉及676例病人。各研究间统计学异质性较大(P<0.000 01，I2=99%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊4周，每24 h可平均减少室性期前收缩1 250次，差异有统计学意义[MD=-1.25，95%CI (-2.46，-0.03)，P=0.04]，详见图3。经敏感性分析，去掉2项研究[26，30]后，异质性降低(I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，每24 h平均减少室性期前收缩1 240次，差异有统计学意义[MD=-1.24，95%CI(-1.45，-1.03)，P<0.000 01]。详见图4。

图3 两组24 h室性期前收缩次数比较的Meta分析森林图

图4 去除2项研究后两组24 h室性期前收缩次数比较的Meta分析森林图

2.4.2 临床疗效 9项RCT[18-20，23-26，29-30]报道了室性期前收缩疗效，涉及979例病人。各研究统计学异质性较小(P=0.42，I2=2%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能提高室性期前收缩临床疗效[OR=2.93，95%CI(2.15，3.99)，P<0.000 01]。详见图5。

图5 两组室性期前收缩疗效比较的Meta分析森林图

2.4.3 Lown分级 2项RCT[23，29]报道了Lown分级，涉及215例病人。各项研究间统计学异质性较小(P=0.17，I2=47%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能有效改善Lown分级[OR=2.78，95%CI(1.52，5.06)，P=0.000 9]。详见图6。

图6 两组Lown分级比较的Meta分析森林图

2.4.4 SDNN 3项RCT[20，24，26]报道了SDNN ，涉及400例病人。各研究间异质性较大(P<0.000 01，I2 =99%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗可改善SDNN[MD=51.54，95%CI(2.11，100.96)，P=0.04]。详见图7。经敏感性分析，去除1项研究[24]后，异质性降低(P=0.28，I2=15%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗可改善SDNN[MD=19.84，95%CI(15.09，24.60)，P<0.000 01]。详见图8。

图7 两组SDNN改善情况比较的Meta分析森林图

图8 去除1项研究后两组SDNN改善情况比较的Meta分析森林图

2.4.5 症状疗效 8项RCT[18，20-22，25，27-28，30]报道了症状疗效，涉及998例病人。各项研究间存在中等统计学异质性(P=0.05，I2=50%)，故采用随机效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能改善症状疗效[OR=3.46，95%CI(2.13，5.62)，P<0.000 01]，详见图9。经敏感性分析，去除1项研究[21]后，异质性降低(P=0.56，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗可改善症状疗效[OR=2.81，95%CI(1.98，3.99)，P<0.000 01]。详见图10。

图9 两组症状疗效比较的Meta分析森林图

图10 去除1项研究后两组症状疗效比较的Meta分析森林图

2.4.6 心电图疗效 5项RCT[21-22，25，27-28]报道了心电图疗效，涉及626例病人。各项研究间统计学异质性较小(P=0.98，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能改善心电图疗效[OR=2.93，95%CI(1.96，4.37)，P<0.000 01]。详见图11。

图11 两组心电图疗效改善情况比较的Meta分析森林图

2.4.7 心悸症状疗效 3项RCT[23，25，30]报道了心悸症状疗效，涉及352例病人。各项研究间统计学异质性较大(P=0.10，I2=57%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能改善心悸症状[OR=2.81，95%CI(1.18，6.69)，P=0.02]。详见图12。经敏感性分析，去除1项研究[25]后，异质性降低(P=0.24，I2=28%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能改善心悸症状[OR=3.97，95%CI(2.08，7.57) ，P<0.000 1]。详见图13。

图12 两组心悸症状疗效比较的Meta分析森林图

图13 去除1项研究后两组心悸症状疗效改善情况比较的Meta分析森林图

2.4.8 胸闷痛症状疗效 3项RCT[23，25，30]报道了胸闷痛症状疗效，涉及352例病人。各项研究间异质性较大(P=0.11，I2=55%)，采用随机效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能改善胸闷痛症状[OR=2.40，95%CI(1.23，4.67)，P=0.01]。详见图14。经敏感性分析，去除1项研究[25]后，异质性降低(P=0.68，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能改善胸闷痛症状[OR=3.35，95%CI(1.97，5.72)，P<0.000 01]。详见图15。

图14 两组胸闷痛症状疗效比较的Meta分析森林图

图15 去除1项研究后两组胸闷痛症状疗效比较的Meta分析森林图

2.4.9 气短乏力症状疗效 3项RCT[23，25，30]报道了气短乏力症状疗效，共纳入352例病人。各项研究间异质性较小(P=0.56，I2=0%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能改善气短乏力症状[OR=2.20，95%CI(1.40，3.47)，P=0.000 6]。详见图16。

图16 两组气短乏力症状疗效比较的Meta分析森林图

2.4.10 安全性分析 纳入的文献均提及不良反应，4篇提及未出现不良反应，其余9篇[19，22-24，26-30]均提及具体不良反应，如恶心、头晕、失眠、心动过缓等。其中，1项RCT[22]对照组有2例病人因严重心动过缓而被迫停药，其余出现不良反应病人均可耐受或自行缓解。各研究间统计学异质性较小(P=0.23，I2=24%)，故采用固定效应模型。Meta分析结果显示，联用益心舒胶囊较常规抗心律失常药物治疗能减少不良反应发生率[OR=0.51，95%CI(0.32，0.81)，P=0.004]，详见图17。具体不良反应发生情况见表3。

图17 两组不良反应发生情况比较的Meta分析森林图

表3 不良反应发生情况

2.5 偏倚分析 采用倒漏斗图作为评价发表偏倚的标准，以临床疗效进行漏斗图分析，漏斗图提示左右基本对称，故存在发表偏倚的可能性小。详见图18。

图18 室性期前收缩疗效改善情况漏斗图

3 讨 论

室性期前收缩作为临床常见室性心律失常，其药物治疗一直是心血管疾病研究的热点。近年来，国内外学者运用中西医结合治疗室性心律失常取得一定进展，明确了补虚类中成药对室性期前收缩的治疗作用，为室性期前收缩的治疗提供了新思路[8-9]。益心舒胶囊以中医经方生脉散为核心，加用黄芪增加补气之功，加川芎、丹参增加活血行气之效，添上山楂更是能起到调节血脂的作用[31]，临床常用于治疗冠心病气阴两虚兼血瘀证，还可用于治疗多种心律失常见气虚表现者[32]。 室性期前收缩病人常出现心悸、胸闷痛、气短乏力、自汗等气阴两虚之象，故可用益心舒胶囊益气养阴、活血化瘀，以缓解症状，减少发作频率[33]。本研究对联用益心舒胶囊治疗室性期前收缩的疗效及安全性进行系统评价，以期为中西医结合临床治疗室性期前收缩提供证据支持。

3.1 研究结果

3.1.1 Meta分析结果 本Meta分析主要针对室性期前收缩病人在常规西药治疗基础上联用益心舒胶囊治疗的临床疗效及安全性进行评价，纳入的研究均采用2个及以上研究指标来证明联用益心舒胶囊对室性期前收缩病人的疗效。结果显示，在常规西药治疗过程中联用益心舒胶囊，能够有效降低24 h室性期前收缩次数来缓解其发作频率，还能改善SDNN，证明该药可调节心脏自主神经功能紊乱[34]，提高Lown分级以降低室性期前收缩危险程度；此外，能明显缓解心悸、胸闷痛、气短乏力等典型症状，提高室性期前收缩疗效、症状疗效与心电图疗效，说明可在一定程度上修复心肌缺血再灌注损伤[35]，改善病人生活质量。在益心舒胶囊治疗室性期前收缩的安全性方面，纳入研究结果表明，联用益心舒胶囊后不良反应发生率较单用常规西药治疗明显降低，所提及的不良反应包括心动过缓、头晕、恶心、失眠等，不做任何处理可自行好转，表明益心舒胶囊可能对常规抗心律失常药物在心血管系统、神经系统与胃肠道系统的副作用方面起到一定程度的缓解作用，这可能与调节自主神经功能紊乱有关[34]，故比单用常规西药的安全性更高，表明其临床使用安全、可靠。

3.1.2 文献质量分析及异质性分析 本Meta分析纳入的文献质量等级主要根据以下几个方面进行评估：纳入13篇文献都涉及随机分组，有1项RCT[25]报告了具体分组方法为随机数字表法，1项RCT[24]报告了随机隐藏方法为密封信封法，其余11篇均未明确叙述具体的随机方法；1项研究[25]明确叙述采取双盲，其余12篇均未对盲法进行表述；3项研究[18，29-30]明确记载失访和退出病例，其余10篇对于失访和退出均未进行描述，可能存在隐瞒阴性结果的情况；纳入的研究均为单中心临床试验。总之，纳入文献质量评价等级不高，从而减弱了益心舒胶囊对室性期前收缩有效的证据效力。异质性分析方面，大部分疗效客观指标因其使用相同的标准，故结果无明显的异质性；对于部分文献中需要定量测量的指标，如24 h室性期前收缩次数、SDNN等，不同的试验研究方法可能会对其测量结果产生影响，可在Meta分析中发现异质性过大，故进行敏感性分析，尽量降低文献的异质性，提高系统评价的研究质量。

3.2 研究局限性 本研究在检索文献过程中进行了中文、英文文献检索，但最终未检索到相关英文文献，这可能与国外期刊涉及中成药均要求单体成分有部分关系。纳入的研究中8项RCT样本量≥100例，其余5项RCT样本量均不足100例；纳入的研究仅有1项实施双盲，其余12项均未实施；有1项描述具体隐藏方案为密封信封法，其余均未提及；且均为单中心临床试验，存在盲法偏倚风险与选择偏倚风险。本研究部分纳入文献对于病人的纳入及排除标准、室性期前收缩Lown分级等资料未给出明确描述，故对最终的疗效评价存在着一定的影响。

3.3 对科研工作的启示 通过本系统综述与Meta分析可初步评估联用益心舒胶囊治疗室性期前收缩安全可靠，但因缺乏相关的基础研究与高质量临床试验而未能有效评估。故在今后联用益心舒胶囊治疗室性期前收缩的研究中，不仅需要大量基础机制研究以明确药物作用靶点及通路，还需要更多大样本量、多中心、双盲的RCT。临床试验设计方面，应统一室性期前收缩病人纳入标准、排除标准与疗效评判标准。此外，还应对长期联用益心舒胶囊的病人进行生活质量评价，以进一步验证其疗效及远期预后情况，为系统评价提供高质量的临床证据支持。本研究发现联用益心舒胶囊对SDNN起到一定改善作用，故后续研究可以从调节心脏自主神经功能紊乱方面入手，深入挖掘该药治疗室性期前收缩的机制。

3.4 对临床治疗的启示 本研究通过对益心舒胶囊联合常规西药治疗室性期前收缩的RCT进行Meta分析后认为，联用益心舒胶囊可降低室性期前收缩的发作频率与危险程度、改善心脏自主神经功能、缓解临床症状、减少单用西药的不良反应，从而增加临床获益，拓宽了气阴两虚型室性期前收缩的中西医结合治疗思路，也可指引后续研究者在室性期前收缩其他中医证型方面探索有效安全的中药干预方式，如桂枝甘草龙骨牡蛎汤治疗心阳不振型室性期前收缩[36]、炙甘草汤治疗阴阳两虚型室性期前收缩[37]等。此外，这为中西医病证结合治疗心血管疾病的可行性提供了有力证据支持，进一步鼓舞临床工作者在难治性疾病方面运用中医药进行不断探索与创新。