补脾益肠丸治疗溃疡性结肠炎的系统评价与Meta 分析

邢潇潇，郭建波，李华山

（1.北京中医药大学，北京 100029；2.中国中医科学院广安门医院，北京 100053）

溃疡性结肠炎（ulcerative colitis）是主要发生于直肠和左半结肠的炎症性肠病，临床表现为腹痛腹泻、黏液脓血便、里急后重；其内镜下可见肠黏膜溃疡，病理证据则显示中性粒细胞和淋巴细胞浸润。作为患病率较高的全球性疾病之一，溃疡性结肠炎的患者仍在持续增加［1］。肠-脑轴与心理障碍易对溃疡性结肠炎患者产生双向影响，形成恶性循环［2］。且长期患病更易引起结直肠癌的发生［3］。目前，西医临床治疗方法主要分为药物治疗和结肠切除术［4］。诸如肠道特异性抗整合素、抗白介素-12、抗白介素-23 等药物为溃疡性结肠炎患者提供了治疗选择，但仍存在患者需行结肠切除术，意味着承受巨大的精神及经济负担［5］。故亟需疗效佳、副作用小及患者接受度广的治疗方法应用于临床。

中医通过辨证论治方法，已不乏收效显著的临床证据，且中成药作为服用方便的剂型，目前已在临床广泛应用。溃疡性结肠炎的病机以脾虚不运、虚实夹杂为主。中成药补脾益肠丸具有补中益气、健脾和胃和涩肠止泻的功效。临床已相继报道了补脾益肠丸治疗溃疡性结肠炎的疗效［7-14］，但尚缺乏循证医学的证据支持。本研究旨在通过系统评价与Meta 分析，探索补脾益肠丸治疗溃疡性结肠炎的临床疗效及安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索策略

电子检索中英文数据库：中国知网期刊全文数据库（CNKI）、维普数据库（VIP）、万方数据库（WANGFANG）、PubMed、Embase 数据库。检索时间范围为各数据库建库开始至2020 年5 月。运用MeSH 主题词与自由检索词结合的检索方式：（1）选取疾病检索词：溃疡性结肠炎（中文检索包括溃疡性结肠炎、炎症性肠病；英文检索包括inflammatory bowel disease、ulcerative colitis、ulcerative colitis type、colitis gravis）；（2）选取干预检索词（中文检索包括补脾益肠丸、补脾益肠等；英文检索包括Chinese herbal medicine、Chinese herb、Chinese medicine、TCM 等）；（3）选取研究类型检索词（中文检索包括随机、对照、临床、研究；英文检索包括randomized controlled trial、controlled clinical trial、placebo、randomly 等）；（4）将以上3 项内的检索词用“或”连接，3 项间的检索词用“和”连接。根据检索策略对4 个数据库进行检索。PubMed 数据库检索策略如下，其他数据库检索采用相同方法。

1.2 纳入标准

（1）研究类型为临床随机对照试验，出版状态无限制，语言为中文或英文；（2）研究中纳入的患者需符合溃疡性结肠炎的诊断标准［6］，且年龄大于等于18 周岁；（3）研究的干预方式以口服补脾益肠丸或联合常规治疗；（4）结局指标包括：Mayo 肠镜分级法的结肠黏膜症状评分、总有效率、不良反应总发生率、临床症状积分、复发率。

1.3 排除标准

（1）与治疗溃疡性结肠炎无关的研究；（2）重复性文献（包括发表在不同期刊或会议论文中的相同文献、中英文期刊发表内容相同的文献以及原始数据相同的文献）；（3）非中文或非英文语言的文献；（4）内容质量不佳的文献，包括研究设计不严谨，观察组合用其他口服中药方剂等。

1.4 结局指标评价方法

（1）根据《溃疡性结肠炎中西医结合诊疗共识意见（2017 年）》，临床疗效指数：治愈：疗效指数≥95%；显效：疗效指数≥70%；有效：疗效指数≥30%；无效：疗效指数＜30%。

（2）根据2002 年《中药新药临床研究指导原则》，临床疗效评价：显效：体征及病症均消失，大便转为软便，通过结肠镜查看患者原溃疡处复原，无出血点；有效：体征及病症减轻，黏液便，通过结肠镜查看患者仍有溃疡处，有出血点；无效：体征及病症与治疗前比较无变化，通过结肠镜查看患者溃疡处与治疗前无差别。

（3）根据Mayo 肠镜分级法，肠镜分级评分：Ⅰ级（0 分），正常或无活动性病变；Ⅱ级（3 分），红斑、血管纹理减少、轻度易脆；Ⅲ级（6 分），明显红斑、血管纹理缺乏、易脆、糜烂；Ⅳ级（9 分），自发性出血，溃疡形成。

（4）根据2002 年《中药新药临床研究指导原则》，临床症状积分：无症状（0 分）、轻度（2 分）、中度（4 分）和重度（6 分）。

1.5 质量评价标准

根据Cochrane 协作网的偏倚风险评估工具对纳入的研究进行偏倚风险评估包括（1）随机序列的产生；（2）分配隐藏；（3）研究者和受试者盲法；（4）研究结局盲法；（5）结局数据完整性；（6）研究结果的选择性报告；（7）其他偏倚来源。由两名研究人员按照纳入标准、排除标准独立完成文献的筛选及数据提取工作，对有分歧的文献由第三位研究人员确认是否纳入，最后形成判定结果。根据GRADE分级对各结局指标进行等级质量评估。

1.6 统计学处理

采用Stata16.0 软件进行Meta 分析：（1）由于各研究可能因药物具体用量不同或干预治疗周期不同而受影响，故选用随机效应模型；（2）对纳入文献的结果使用Q统计和I2进行临床异质性检验，若P＜0.1，I2＞50%，各研究间存在异质性较大；（3）连续性变量采用Cohen′s d 和95%CI表示，二分类变量采用相对危险度RR（relative risk）和95%CI表示；（4）二分类变量通过L′Abbe 图进行异质性检验；（5）若研究间存在明显异质性，则进行敏感性分析，排除导致异质性的研究再进行Meta 分析；（6）根据部分结局指标的项目分类，对纳入的研究进行亚组分析。

2 结果

2.1 文献检索结果

通过初次检索共收录391 篇文献，经过筛除重复发表或数据相同的文献后获得290 篇；继而通过标题或摘要筛除不符合文献261 篇，剩余29 篇文献；最终进行全文筛查，共纳入8 篇文献；详细筛选流程图见图1。

图1 文献筛选流程图Fig 1 Flowchart of literature screening

2.2 纳入文献的一般特征

本研究共纳入8 项研究，涉及中文文献8 篇［7-14］，总计835 例患者，其中观察组418 例患者，对照组417 例患者；发表年份包括2010～2019 年，研究时间最短为30 d，最长为4 个月，单个样本量范围在56～218 例。纳入研究的观察组均在补脾益肠丸的基础上合用常规疗法。5 项结局指标（包括不良反应事件）均在纳入的研究报道，各项研究的基本信息见表1。

表1 纳入文献的基本信息Tab 1 Basic information of included literature

2.3 文献质量评价

在纳入的8 项研究中，2 项研究［8，10］随机方法采用随机数字表法，评价低偏倚风险，1 项研究［7］采用就诊顺序分组，评价为高偏倚风险。5 项研究［9，11-14］对随机序列产生方法未明确描述。2 篇文献［12，14］提及随访复发情况，2 篇文献［7，13］报道不良反应总发生率。纳入的8 篇文献均未提及盲法，分配隐藏描述不清楚。风险偏倚见图2。GRADE 分级评价结果见表2。

表2 补脾益肠丸与常规治疗组的GRADE 分级评价Tab 2 GRADE evaluation of Bupi Yichang pills and routine treatment group

图2 风险偏倚图Fig 2 Risk bias diagram

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 Mayo 肠镜分级法的结肠黏膜症状评分 2 项研究［8，9］报道，结肠黏膜症状评分，Meta 分析结果表明，各研究间无明显异质 性［Q（1）=0.22，P=0.64，I2=0.00%］。森林图见图3。

图3 Mayo 肠镜分级法结肠黏膜症状评分Meta 分析森林图Fig 3 Meta-analysis forest plot of Mayo colonoscopy grading method for colonic mucosal symptom score

2.4.2 总有效率 8 项研究［7-14］报道了治疗后的总有效率，亚组分析表明，各研究间无明显异质性（补脾益肠丸vs.柳氮磺胺吡啶Q（2）=1.12，P=0.57，I2=0.00%；补脾益肠丸vs.美沙拉嗪缓释颗粒Q（1）=0.10，P=0.75，I2=0.01%），Q（4）=3.42，P=0.49，I2=17.67%，治疗组疗效显著优于对照组。Egger 检验结果表明可能不存在发表偏倚（β1=1.82，SE ofβ1=1.113，Z=1.63，P=0.102 8＞0.05）。见图4。异质性检验L′Abbe 图和漏斗图见图5。

图4 总有效率森林图Fig 4 Forest map of the total effective rate

图5 总有效率L’Abbe 图和漏斗图Fig 5 L’Abbe diagram and funnel diagram of the total effective rate

2.4.3 临床症状积分 2 项研究［8，9］报道了患者临床症状积分，Meta 分析结果表明，异质性检验结果发现各组间存在明显异质性［Q（9）=29.73，P=0.00，I2=70.71%］，亚组分析显示，试验组对于减轻乏力、脓血便、腹痛、里急后重均优于对照组，森林图见图6。

图6 临床症状积分Meta 分析森林图Fig 6 Meta-analysis forest diagram of clinical symptom score

2.4.4 不良反应 2 项研究［7，13］报道不良反应总发生率，Meta 分析结果表明，补脾益肠丸治疗溃疡性结肠炎的不良反应总发生率与常规疗法治疗比较，不良反应事件发生率少于对照组，各研究间无明显异质性［Q（1）=0.34，P=0.56，I2=0.00%］，森林图见图7。

图7 不良反应总发生率的Meta 分析森林图Fig 7 Meta-analysis forest diagram of the total incidence of adverse reactions

3 讨论

本研究初步探索了补脾益肠丸治疗溃疡性结肠炎的临床疗效与安全性，发现其能够改善溃疡性结肠炎的临床症状和结肠黏膜症状，具有较低的不良反应发生率，且安全性良好。尤其在临床总效率的分析比较中，研究结果的质量分级较高，体现补脾益肠丸能够整体提高临床患者的疗效。临床症状积分异质性可能来源于两项研究对患者腹泻症状计分过程中的评价标准不同，同时在治疗后的复发率方面，两项研究［12，14］表明补脾益肠丸更容易稳定患者病情，降低复发率，可作为临床推荐用药的初步依据。然而，本研究仍存在一定的局限性：纳入的研究中均未提及是否实施盲法，可能造成研究的偏倚风险；部分文献结局评价指标不够全面，未统计血沉、C 反应蛋白等客观结局指标，部分文献未提及复发情况、不良反应、随访时间等；纳入的研究中患者其他基础病的不同，如伴有其他手术史等，可能增加异质性。

根据相关溃疡性结肠炎的前期研究［15］，发现诊断溃疡性结肠炎10 年后患大肠癌风险为2%，且30年后风险为18%，是临床既病防变的重点关注方面；目前，临床常用5-氨基水杨酸类药物、皮质类固醇和免疫抑制剂等治疗溃疡性结肠炎，但肝肾毒性、耐药性或过敏反应等问题仍时有发生，对患者生活质量并没有实质性提高；同时在初期使用皮质类固醇治疗的案例中，患者停药或减量后不久即复发，甚至多达20%的患者发展为类固醇依赖性溃疡性结肠炎［16］。此外，免疫抑制剂甲氨蝶呤多用于中重度溃疡性结肠炎患者，虽可缓解溃疡性结肠炎患者的临床症状，但并不能改善患者内镜下肠黏膜炎症，在预防溃疡性结肠炎复发方面甚至并不优于安慰 剂［17］，已证实约有75% 的患者停药后5 年内复发［18］；且甲氨蝶呤容易降低精子中的DNA 完整性，并通过氧化应激引起生殖系统的损害［19］，更不适用于男性溃疡性结肠炎患者。目前，中药或中成药已逐渐广泛应用于临床，其对于改善溃疡性结肠炎症状、提高临床疗效、减少复发有显著作用；相关研究也证实了中药可从抗炎、调节免疫、黏膜修复等多个环节干预溃疡性结肠炎［15，20-33］。

溃疡性结肠炎临床的主要病机以脾虚为本，虚实夹杂；故补气健脾、清化湿滞为溃疡性结肠炎的首要治则。补脾益肠丸可助先后天之本，补中益气、健脾和胃、涩肠止泻。补脾益肠丸的组成包含党参、黄芪、砂仁、白芍、当归、炒白术、肉桂、延胡索、荔枝核、炮干姜、炙甘草、木香、补骨脂、赤石脂及防风，核查其药物使用均符合国家药监局规定的标准［34］。方中黄芪、党参与炒白术均为补气健脾、助脾运化的主药，其中黄芪还有消肿排脓的功效。现代药理研究表明［35］，黄芪甙（ASI）是黄芪的主要活性成分，可诱导T 细胞活化、调节T 细胞平衡、增强CD45 磷酸酶活性、抑制促炎细胞因子；砂仁化湿和胃；肉桂、干姜、补骨脂温补脾肾，其中，肉桂醛（CA）作为肉桂的主要活性化合物，其具有抗菌和抗炎活性，还可减少结肠组织中促炎细胞因子和NLRP3 炎性体、miR-21 和miR-155 的含量，具有改善溃疡性结肠炎的作用［36］。亦有学者发现，干姜对于溃疡性结肠炎小鼠有显著的抗炎效果，与肉桂作用相似，二者对于缓解体重减轻、疾病活动指数（DAI）升高、结肠长度缩短、炎性细胞浸润等均有显著作用［37］；白芍、当归、延胡索调和气血、活血止痛；荔枝核、木香行气止痛，体现“理气则后重自除，行血则便脓自愈”；赤石脂可固涩下焦，对慢性溃疡性结肠炎久泻久痢效果显著；防风为“风中润剂”，可治肠风下血，对于腹痛腹泻、脓血便疗效显著。因此，无论从传统中医药理论亦或是现代药理学研究角度，补脾益肠丸对溃疡性结肠炎均有治疗作用。

本研究通过系统评价与Meta 分析初步证明了补脾益肠丸治疗溃疡性结肠炎的有效性和安全性，且具有不良反应少和良好远期的优势，但仍需要临床大样本随机对照试验来验证，以进一步提高证据的可靠性。

作者贡献度说明：

邢潇潇：搜集、筛选数据、录入数据、撰写文章，郭建波：录入数据及核对数据，李华山：设计整个研究流程，把握文章方向，审阅文稿、指出修改意见，并在第一、第二作者录入数据有异议时进行指导。