小柴胡汤加味联合小剂量激素治疗难治性肾病综合征近期疗效及安全性

王桂芝

（郓城县程屯镇中心卫生院，山东 菏泽 274700）

随着人类社会发展，各种慢性肾脏疾病（CKD）发病率不断增加，现已达到10%左右。在多种慢性肾脏疾病中，大部分为肾病综合征，其中难治性肾病综合征（RNS）所占比例最大、治疗难度最大、预后最差的病变类型[1]。大量蛋白尿是引起肾功能病变的独立、重要危险因素。对于难治性肾病综合征来说，若大量蛋白尿不能得到及时、有效控制，会引起肾组织、肾间质进行性纤维化，使肾功能发生进行性减退，最终发展至终末期肾功能衰竭，为患者甚至是整个家庭带来巨大负担[2]。目前，临床对于难治性肾病综合征多应用糖皮质激素、细胞毒性药物等治疗，效果尚不能达到满意，仍需寻找更为安全、有效的治疗方法。我院将小柴胡汤加味联合小剂量激素应用于难治性肾病综合征治疗中，收到较好临床疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2019 年6 月至2022 年2 月我院60例难治性肾病综合征患者，随机分为对照组和观察组各30 例。对照组男17 例，女13 例；年龄32～56 岁，平均（43.4±2.7）岁；病程8 个月～7 年，平均（3.2±0.4）年。观察组男18 例，女12 例；年龄31～58 岁，平均（43.2±2.9）岁；病程10 个月～6 年，平均（3.0±0.2）年。符合以下选项之一，可明确诊断为难治性肾病综合征诊断标准[3]：（1）按常规1mg/（kg·d）泼尼松治疗，初治8w 无效；（2）按常规泼尼松治疗，初治8w 有效果，复发后再治疗无效；（3）按常规泼尼松治疗后出现频繁复发（病情缓解后半年内复发次数＞2 次或1 年内复发＞3 次）或依赖；（4）经细胞毒性药物治疗无效或反应迟缓。两组比较差异无统计学意义，可比。

1.2 方法 两组均给予控制血压、血糖、血脂，低盐饮食，抗感染，控制并发症等对症支持治疗，治疗期间避免应用其它免疫抑制剂。

1.2.1 对照组 给予小剂量激素治疗：将10 万U 尿激酶溶于100mL 生理盐水中静滴，1 次/d，连用2w，随后改尿激酶治疗剂量5 万U 溶于100mL 生理盐水中静滴，2 次/w，维持治疗剂量及次数，连用12 个月；按患者体重（体重大于50kg，起始药物剂量1.5g/d；体重小于50kg，起始药物剂量1.0g/d）给予霉酚酸酯治疗，连用6 个月后减量0.5g/d，维持至12 个月。给予患者盐酸贝那普利片10mg/d 及缬沙坦80mg/d 控制血压稳定，控制目标为收缩压11.97kpa90～17.29kpa，舒张压7.98kPa～10.64kPa，用药后若不能达到上述标准，则增加药物剂量至盐酸贝那普利片20mg/d 或缬沙坦160mg/d。

1.2.2 观察组 在对照组治疗基础上联合给予小柴胡汤加味治疗：党参30g、制半夏10g、黄芩15g、柴胡15g、当归15g、白术10g、泽泻10g、茯苓15g、猪苓20g、丹参25g、甘草6g、三七粉（冲服）5g、虫草（冲服）3g。湿热蕴结者加薏苡仁30g、黄柏15g、苍术10g；肾气虚者加桑寄生30g、菟丝子15g、杜仲15g；肾阳虚者加制附子（先煎）10g、肉桂（后下）10g；肾阴虚者加枸杞、黄柏、知母各15g。上述药物冷水浸泡后加水煎两次，取两次药汁200mL 早晚两次温服，连用12 个月。

1.3 观察指标 （1）临床疗效：根据临床症状及实验室检查对两组患者治疗效果进行评估[4]。完全缓解：各项临床症状消失，水肿消退，尿蛋白定量＜0.3g/24h，血清蛋白＞30g/L；部分缓解：各项临床症状明显缓解，水肿明显改善，24h 尿蛋白定量降低50%或以上，血清蛋白较治疗前有所上升；无效：各项临床症状及局部水肿无明显变化，24h 尿蛋白定量降低不足50%或是肾功能持续恶化。统计（完全缓解+部分缓解）总数/总例数×100%=治疗总有效率。（2）不良反应发生情况。（3）复发：症状及肝肾功能缓解后3 个月内出现肾病综合征表现。

1.4 统计学方法 使用SPSS25.0 软件，计数资料采用χ2检验，P＜0.05 差异有统计学意义。

2 结果

2.1 临床疗效 观察组治疗总有效率明显高于对照组（P＜0.05），复发率较对照组明显下降（P＜0.05）。见表1

表1 两组患者治疗总有效率比较（n，%）

2.2 不良反应发生率 观察组不良反应发生率明显低于对照组（P＜0.05）。见表2

表2 两组患者不良反应发生率比较（n，%）

3 讨论

难治性肾病综合征可占原发性肾病30%～50%左右，其病程长，易复发对肾功能损害严重，目前临床尚无特效治疗方法[5]。此前应用糖皮质激素等治疗，长期大剂量药物应用可加重肝肾功能损害。多靶点疗法是将不同作用机制的药物配伍应用，对疾病不同靶点进行针对性治疗，在一定程度上降低药物使用剂量，治疗效果大于单一药物治疗之和，能降低药物毒副反应[6]。本研究，中小剂量尿激酶可对纤溶酶原直接作用使其向纤溶酶进行转化，可促进纤维蛋白和纤维蛋白原分解，抑制血栓形成，缓解机体内因难治性肾病综合征所诱发的高凝状态；霉酚酸酯属于细胞毒性制剂，延缓细胞增殖过程及炎性因子活化，抑制免疫球蛋白水平；贝那普利和缬沙坦联合应用可通过不同靶点对肾素-血管紧张素系统（RAS）活性产生抑制作用，RAS 在肾脏疾病发展过程中占据重要作用，RAS 活化可诱发肾小球内高压，对肾小球系膜细胞和肾小管上皮细胞产生作用致使肾小球与间质纤维化[7-9]。小剂量激素多靶点治疗是目前治疗难治性肾病综合征疗效较为确切的方法，长期用药可产生诸多不良反应，降低患者的治疗依从性。

中医学将难治性肾病综合征归于“水肿”范畴，其发生主要由肺脾肾功能紊乱，水液代谢平衡丧失所致。小柴胡汤源于《伤寒论》，可作为治疗少阳病代表方剂之一，肾病综合征初期多是因脾肾功能失调，水湿泛滥所致，小柴胡汤可疏利三焦、宣通内外并调达上下，疏解少阳郁结，升发少阳经气，少阳经气温润调和则气机枢转，对肾脾之气升腾运转有积极作用，达到化湿利尿、驱邪除病的目的。方中柴胡、黄芩具有清泄少阳邪热、舒散郁滞气机作用，两者配伍应用可内清热毒、外透少阳，针对肾病综合征的主要病机发挥作用；制半夏有补益中气、和健脾胃作用；茯苓、猪苓及泽泻有渗湿利水作用，对水肿胀满效果显著；党参、虫草等可补脾肾；三七则可化瘀血；甘草调和诸药，共奏疏利三焦、化瘀利湿、补益脾肾功效。现代药理研究发现[10]，三七、丹参能降低胆固醇及血小板聚集，扩张肾脏血管，增加肾血流量，改善机体血液粘稠度及持续存在的高凝状态，改善微循环，达到调节稳定肾组织氧供应状态的目的；党参、当归和黄芪对免疫系统有调节作用，能促进巨噬细胞吞噬功能及淋巴细胞转化，诱导干扰素形成，激活自然杀伤细胞活性，升高机体非特异性免疫功能，促进蛋白质合成，改善患者临床症状；虫草能降低血肌酐、蛋白尿水平，延缓肾脏组织的病理进程，促进肾小管细胞生成，保护受损肾小管；茯苓、猪苓、泽泻等可对肾小球再吸收进行抑制，加强肾小球过滤，增加肾血流量，大量排出钠盐，缓解水肿。小柴胡汤可改善高脂血症、降低尿蛋白含量，保护受损肾小球，调节机体免疫功能，缓解药物所致不良反应。

结果显示，观察组治疗总有效率高于对照组，复发率较对照组下降；治疗前两组BUN、CR、Cer 及24h尿蛋白水平比较差异不具统计学意义，治疗后两组BUN、CR、24h 尿蛋白水平均明显下降，Cer 明显升高，观察组各指标变化幅度明显高于对照组，其中BUN 是蛋白质代谢终末产物，是临床常用检测肾功能变化重要指标；CR 则是机体的肌肉代谢产物，通过检测可了解肾功能状态，两者联合测定若均有异常升高，说明肾脏组织严重损害。治疗后两组总胆固醇、AST 及ALT 水平较治疗前明显下降，白蛋白水平则明显升高（P＜0.05），观察组各指标变化幅度高于对照组；观察组不良反应发生率低于对照组，说明在应用小剂量激素治疗难治性肾病综合征的同时，联合给予小柴胡汤加味在提高治疗效果方面显现优势，可有效保护肝肾功能，抑制病变发展，降低复发，安全性高，缓解治疗中的不良反应，无高血钾、肝肾功能恶化等严重副反应发生，可推广。