308 nm准分子激光联合0.1%他克莫司软膏对稳定期寻常型局限性白癜风患者免疫水平和黑色素细胞刺激素的影响

王 岚 刘东斌

（1.郑州市金水区总医院皮肤科，河南 郑州 450000；2.河南省人民医院肿瘤科，河南 郑州 450000）

白癜风属于后天色素脱失性皮肤病，主要分为局限性和泛发性。局限性白癜风是指白斑局限在一处。308 nm准分子激光治疗是常用光疗方案，可以通过激光促进黑色素细胞分化，使白斑消失，其所发射的窄谱紫外线更适用于局限性白癜风患者[1]。但是由于白癜风极易反复发作，使激光治疗疗程也随之延长，会存在高能量光毒性的缺陷，影响治疗效果。他克莫司软膏可以调节白癜风患者免疫功能，促进黑色素生成[2]。本研究旨在观察308 nm准分子激光照射与他克莫司软膏联合应用于稳定期寻常型局限性白癜风患者的治疗效果。

1 病例与方法

1.1 病例 选取郑州市金水区总医院皮肤科2018年10月—2020年8月收治的105例稳定期寻常型局限性白癜风患者为研究对象。病例纳入标准：①经临床检查确诊为稳定期白癜风[3]；②发病位置局限在一处；③年龄18～60岁。排除标准：①合并恶性肿瘤；②存在组织完整性破损；③对治疗药物存在过敏或禁忌证。患者按随机数字表法分为两组。对照组52例中男30例，女22例；年龄23～41岁，平均（30.68±5.76）岁；病程7～29个月，平均（16.78±5.14）个月；病变面积15.27～22.61 cm2，平 均（18.94±3.67）cm2；病变部位：面部20例，颈部9例，躯干部11例，前臂6例，手背4例，足背2例。观察组53例中男29例，女24例；年龄21～42岁，平均（29.58±5.47）岁；病程6～31个月，平均（16.94±5.23）个月；病 变 面 积15.16～22.58 cm2，平 均（18.87±3.71）cm2；病变部位：面部21例，颈部11例，躯干部13例，前臂4例，手背1例，足背3例。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

1.2 方法 两组患者均行308 nm准分子激光照射治疗：选择308 nm准分子激光照射治疗仪（重庆半岛医疗科技有限公司XECL-308c型），波长308 nm，照射面积6.1 cm×3.1 cm，初始能量200 mJ/cm2，照射时与患处皮肤保持约1.5 cm距离，照射能量依据患者皮肤色素脱失情况进行调整，最大不超过400 mJ/cm2，30 min/次，每周2次。此外，观察组增加0.1%他克莫司软膏（安斯泰来制药有限公司，规格：0.1%:10 g，国药准字J20140148）治疗，将他克莫司软膏涂抹在皮肤病变部位，使患处皮肤覆盖薄薄一层药膏，每日2次；光疗治疗时于光疗后立即涂抹。两组均治疗2个月。

1.3 观察指标 ①治疗效果：治疗2个月后，病变区域白斑全部消失为临床治愈；白斑明显消退或缩小，恢复面积大于病变区域面积的50%为显效、10%～＜50%为好转、＜10%为无效。②皮肤病变区域面积：治疗前和治疗后2个月比较两组皮肤病变区域（色素缺失区域）面积。采用可伸缩测量宽度标尺与长度标尺覆盖全部病变区域，感应器读取测量数字后，使用高清摄像器拍摄整个病变区域，图片经微处理器处理，计算出病变区域面积。③白癜风严重程度评分指数(VASI)[4]：皮肤受累面积借助手掌单位来计算，1个手掌单位（即五指并拢后手掌掌面面积）约占总体表面积的1%；当白癜风受累面积不足1个手掌面积时，按照0.5个手掌单位来计算，即占总体表面积的0.5%。每一处皮损根据脱色程度分为7个等级：100%、90%、75%、50%、25%、10%和0，100%表明完全脱色，0为无脱色。患者躯体每部分皮损面积（手掌为单位）乘以脱色程度得出得分，为0～100分。于治疗前和治疗后2个月进行评估。④细胞间黏附分子-1(ICAM-1)、黑素细胞刺激素(α-MSH)和白细胞介素-17(IL-17)的测定：抽取患者静脉血，应用酶联免疫吸附法检测血清ICAM-1、α-MSH和IL-17的水平。⑤外周血T细胞亚群：采用贝克曼CytoFLEXS型全自动流式细胞仪检测外周血中CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+的 水 平。⑥不良反应：记录治疗过程中出现局部红疹、瘙痒、灼烧感等不良反应。

1.4 统计学方法 数据采用SPSS25.0软件进行分析，计数资料以例数和百分数（%）表示，采用χ2检验；计量资料用表示，采用t检验。P＜0.05为差异具有统计学意义。

2 结 果

2.1 治疗效果的比较 治疗后，观察组20例临床治愈，25例显效，4例好转，4例无效，总显效（临床治愈+显效）率84.91%；对照组15例临床治愈，20例显效，5例好转，12例无效，总显效率67.31%。观察组总显效率明显高于对照组（χ2=4.480 9，P＜0.05）。

2.2 皮肤病变区域面积和VASI评分的比较 治疗前，两组皮肤病变区域面积和VASI评分比较差异均无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组病变区域面积均减小，且观察组明显小于对照组（P＜0.01）。两组VASI评分均于治疗后下降，且观察组明显低于对照组（P＜0.01）。见表1。

表1 两组治疗前后皮肤病变区域面积和VASI评分的比较（）

表1 两组治疗前后皮肤病变区域面积和VASI评分的比较（）

注：与本组治疗前比较：*P＜0.05。

组别 例数（例）皮肤病变区域面积（cm2） VASI评分（分）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 52 18.94±3.67 9.66±2.85* 43.85±7.26 32.98±6.13*观察组 53 18.87±3.71 5.63±1.66* 43.79±7.24 26.13±4.20*t值 0.097 2 8.832 2 0.042 4 6.667 6 P值 0.922 8 0.000 0 0.966 3 0.000 0

2.3 ICAM-1、IL-17和α-MSH的比较 治疗前，两组间ICAM-1、IL-17和α-MSH水平差异无统计学意义（P＞0.05）。治疗后，两组ICAM-1、IL-17水平均下降，α-MSH水平均升高，且观察组血清IL-17、ICAM-1水平低于对照组，α-MSH水平高于对照组（P＜0.01）。见表2。

表2 两组治疗前后ICAM-1、IL-17和α-MSH水平的比较（）

表2 两组治疗前后ICAM-1、IL-17和α-MSH水平的比较（）

注：与同组治疗前比较：*P＜0.05。

组别例数（例）ICAM-1（ng/mL） IL-17（ng/mL） α-MSH（μg/L）治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 52 658.94±53.67 555.13±31.86* 1.75±0.55 1.11±0.22* 15.22±3.22 20.15±4.02*观察组 53 665.87±53.97 509.66±42.85* 1.71±0.53 0.62±0.11* 15.41±3.25 24.98±5.11*t值 0.097 2 6.178 3 0.042 2 17.539 7 0.300 9 5.376 3 P值 0.922 8 0.000 0 0.966 4 0.000 0 0.764 1 0.000 0

2.4 外周血T细胞亚群比较 治疗后，观察组的CD8+水平明显低于对照组，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平均明显高于对照组（P＜0.01）。见表3。

表3 两组治疗前后外周血T细胞亚群的比较（）

表3 两组治疗前后外周血T细胞亚群的比较（）

注：与本组治疗前比较：*P＜0.05。

组别例数（例）CD3+（%） CD4+（%） CD8+（%） CD4+/CD8+治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后 治疗前 治疗后对照组 52 65.94±13.6770.66±13.95*31.75±5.55 35.11±5.72*26.02±4.38 26.71±3.97* 1.22±0.42 1.35±0.32*观察组 53 66.17±13.5978.73±14.96*31.71±5.63 41.52±6.11*26.21±4.32 24.01±3.89* 1.21±0.48 1.55±0.31*t值 0.086 5 2.857 5 0.036 7 5.547 2 0.223 8 3.520 0 0.113 5 3.252 9 P值 0.931 3 0.005 2 0.970 8 0.000 0 0.823 4 0.000 6 0.909 8 0.001 5

2.5 不良反应比较 两组间不良反应总发生率的差异无统计学意义（P＞0.05）。见表4。

表4 两组不良反应的比较［例（%）］

3 讨 论

白癜风为皮肤黑色素细胞功能失调引起的色素脱失疾病，多认为与遗传、自身免疫功能异常、炎性反应、精神异常、微量元素缺乏等因素有关[5]，其确切发病机制尚未明确。研究指出，当患者伴有其他类型免疫性疾病时，白癜风的发病概率约为正常人的10～15倍[6]；病变皮肤黑色素细胞功能相对亢进，导致其损耗加重，进而提早衰退，诱发白癜风[7-8]。

外周血T淋巴细胞是机体重要的免疫细胞，参与免疫应答。CD3+T细胞是成熟的T淋巴细胞，其亚群较多，其中CD4+T淋巴细胞为辅助性T淋巴细胞，可增强机体免疫功能，CD8+T淋巴细胞是抑制性T淋巴细胞，CD4+/CD8+比值降低反映了机体免疫功能的下降。研究显示，白癜风患者机体内的T淋巴细胞亚群水平呈显著失衡状态，表现为CD4+/CD8+值降低[9]。机体免疫功能异常会诱发一系列炎症反应。IL-17作为炎性反应早期启动因子，可以诱导机体内炎性因子分泌，同时刺激ICAM-1生成。ICAM-1是介导黏附反应的黏附因子，其水平上升可促使白癜风患者黑色素细胞和淋巴细胞相互黏附，造成黑色素细胞代谢、转化异常，加重皮肤病变的扩散。α-MSH是垂体中叶分泌的激素，可以促进酪氨酸转化为黑色素，促进患者恢复。

308 nm准分子激光照射具有高效性、方向性及安全性等优势，在治疗时发射出的中波紫外线可有效穿过受损皮肤，促进浸润性T细胞凋亡，使局部异常免疫反应被抑制，刺激相关细胞因子产生和黑色素细胞增殖；还可使病变组织内的角质细胞增殖，促进黑色素细胞的生长和分化，最终使受损细胞脱落[10]。308 nm准分子激光照射后，局部郎格汉斯细胞的功能会受到抑制，使病变组织内活化的T淋巴细胞凋亡，并诱导机体产生调节性T淋巴细胞，进一步抑制炎症反应[11]。但是激光治疗对部分骨隆起部位以及肢体末端的治疗效果不佳，所以临床开始尝试在308 nm准分子激光照射治疗的基础上增加药物干预，优先考虑药物外敷对皮肤的直接作用。

0.1%他克莫司软膏是一种免疫抑制剂，可通过抑制活化的T淋巴细胞核因子以及钙调磷酸酶活性，抑制表皮角质生成细胞的Toll样受体2和Toll样受体4的过度表达，强化酪氨酸酶活性，继而影响IL-17、ICAM-1等细胞因子的分泌，发挥抗炎效果[12]。0.1%他克莫司还可增加上皮-间叶细胞增殖速度，促进新陈代谢和结缔组织再生，继而改善局部血液循环并发挥保湿效果，促进皮肤屏障功能的恢复。0.1%他克莫司软膏联合308 nm准分子激光照射治疗可协同控制机体内免疫抗体活性，调节机体内环境，维持免疫平衡，使白癜风稳定期患者T淋巴细胞亚群水平接近正常值[13-14]。

本研究中，治疗后观察组CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、α-MSH水平高于对照组，IL-17、ICAM-1水平低于对照组，说明308 nm准分子激光照射联合0.1%他克莫司软膏治疗可以有效降低白癜风患者炎症反应，调节免疫功能，促进病变皮肤修复。治疗2个月后，观察组病变区域面积明显小于对照组，VASI评分低于对照组，两组总不良反应发生率无统计学差异，说明308 nm准分子激光照射联合0.1%他克莫司软膏治疗寻常型局限性白癜风较单纯光疗效果更好，考虑与以上治疗从自身免疫调节入手，有效减少机体内炎性因子分泌、加速黑色素细胞合成有关。0.1%他克莫司软膏只作用于皮肤局部，可避免药物过量吸收，因而安全性较高。但本研究治疗周期较短，其不良反应还有待长期观察。