近十年温州地区肾脏疾病谱的变迁—基于5 114例肾活检病理资料分析

林思诗，陈波，周莹，尤小寒，章建娜，陈薪薪，丁晓凯，张骥，陈朝生

1.温州医科大学附属第一医院 肾内科，浙江 温州 325015；2.温州医科大学 慢性肾脏病研究所，浙江 温州 325035

近年来的研究表明，受人口学、社会经济学和环境因素等影响，全球肾脏疾病的构成发生较大变化，不同地区的流行病学特征亦存在差异[1-5]。目前国内已有报道近年中国北部[6]、南部[7]等地区肾脏疾病类型变迁的文献，发现肾脏疾病谱发生了较大改变，但国内其他地区少有相关报道。本研究回顾性分析2009年10月至2019年9月近10年来温州医科大学附属第一医院肾脏病理资料，分析温州地区近十年肾脏疾病谱的构成特征和流行病学趋势，为临床诊治提供重要的资料和思路。

1 对象和方法

1.1 研究对象 选择2009年10月至2019年9月在温州医科大学附属第一医院接受肾脏病理检查的患者共6 102例，排除标准：①肾活检病例的临床或病理资料缺失；②无法明确诊断的肾活检病例；③移植肾活检；④肾活检时年龄＜14岁；⑤重复肾活检中病理诊断完全相同的非初次肾活检病例。最终纳入5 114例肾活检病例。按前、后5年分为2个时间段，即2009年10月至2014年9月为第一阶段（组1），2014年10月至2019年9月为第二阶段（组2）。按照肾活检时患者年龄分为4组，青少年组（14～24岁），青年组（25～44岁），中年组（45～59岁），老年组（≥60岁）。

1.2 肾活检组织病理学检查 所有肾活检组织采用石蜡包埋、切片，行HE、PAS、Masson和直接免疫荧光染色。部分患者需特殊染色，如怀疑存在淀粉样变的患者需要行刚果红及高锰酸钾染色。对所有肾脏活检组织标本进行光镜和免疫荧光检查，大部分病例行电镜检查（占总标本数的80%～90%，尤其对光镜、免疫荧光检查后诊断尚不明确的病例行进一步的电镜检查）。

1.3 临床病理诊断及分类 病理诊断参照WHO 1995年肾小球疾病组织学分型方案以及梅奥诊所/肾脏病理学会2016年关于肾小球肾炎病理分类、诊断及报告共识，分类如下：①原发性肾小球疾病（primary glomerular disease, PGD）：包括原发性IgA肾病（IgA nephropathy, IgAN）、微小病变性肾病（minimal change nephropathy, MCD）、局灶节段性肾小球硬化（focal segmental glomerulosclerosis,FSGS）、膜性肾病（membranous nephropathy, MN）、系膜增生性肾小球肾炎（mesangial proliferative glomerulonephritis, MsPGN）、毛细血管内增生性肾小球肾炎（endocapillary proliferative glomerulonephritis, EnPGN）、膜增生性肾小球肾炎（membranous proliferative glomerulonephritis,MPGN）、新月体性肾小球肾炎（crescentic glomerulonephritis, CreGN）、硬化性肾小球肾炎（sclerosing glomerulonephritis, SGN）、C1q肾病（C1q nephropathy, C1qGN）、C3肾小球病（C3 glomerulopathy, C3 GN）；②继发性肾小球疾病（secondary glomerular disease, SGD）：主要分为免疫介导性疾病、肿瘤代谢性疾病、感染相关性疾病，其中免疫介导性疾病包括狼疮性肾炎（lupus nephritis, LN）、过敏性紫癜性肾炎（Henoch-Schonlein purpura nephritis, HSPN）、血管炎肾损害（renal damage caused by vasculitis, VAS）等，肿瘤代谢性疾病包括高血压肾损害（hypertensive renal damage, HT）、糖尿病肾病（diabetic nephropathy, DN）、肾淀粉样变性（renal amyloidosis, AMY）、单克隆免疫球蛋白沉积病（monoclonal immunoglobulin deposition disease, MIDD）等，感染相关性疾病包括乙肝病毒相关性肾炎（HBV glomerulonephritis, HBVGN）、梅毒相关性肾炎等；③肾小管间质疾病（tubular interstitial disease, TIN）：包括急性间质性肾炎、慢性间质性肾炎、急性肾小管坏死、急性肾盂肾炎等；④遗传性肾病（hereditary nephropathy,HN）：包括薄基底膜肾病、Alport综合征、III型胶原肾小球病等；⑤其他肾病：包括妊娠相关肾病（pregnancy nephropathy, PN）、Castleman病肾损害等。需要指出的是，本研究将各种继发性因素引起IgA在肾小球沉积的肾小球疾病归为SGD，将家族遗传性因素引起IgA在肾小球沉积的肾小球疾病归为HN。不明原因引起的MPGN归为PGD，继发性因素引起的MPGN归为相应的SGD。本研究所包含的所有C3 GN均诊断为C3肾小球肾炎，不包含致密物沉积病（dense deposit disease, DDD）和其他类型的C3肾小球病。一份肾活检组织标本具有一种以上肾小球疾病诊断时，以第一诊断即引起肾脏损害的主要原因纳入研究。老年定义为年龄≥60岁。

1.4 统计学处理方法 采用R4.0.3软件[8]进行数据统计分析。符合正态分布的连续性变量采用±s描述，组间比较采用t检验；非正态分布的连续性变量采用M（Q）描述，组间比较采用Wilcoxon秩和检验；分类变量采用例数（%）描述，组间比较采用χ2检验，分层组间比较采用Mantel-Haenszel检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 流行病学特征 本研究纳入5 114例肾活检确诊病例，患者年龄14～88岁，平均（42.8±15.3）岁，组1平均年龄（40.3±15.3）岁，组2平均年龄（44.8± 15.1）岁。组1和组2年龄和性别构成见表1。肾活检患者平均年龄随时间变化逐渐升高，老年患者肾活检比例由7.7%升至20.4%，见图1。

表1 肾活检患者的性别、年龄构成[例（%）]

图1 肾活检年龄及老年患者构成比随时间的变化

2.2 肾脏疾病的构成与演变 肾活检病例中，PGD占76.9%，SGD占20.2%，TIN占2.1%，HN占0.5%，其他肾病占0.2%。PGD中以IgAN最常见，占PGD的48.5%。SGD中免疫介导性疾病占55.0%，肿瘤代谢性疾病占33.8%，感染相关性肾病占3.7%，其他病因未明的SGD占7.5%。与组1相比，在矫正年龄因素之后，组2 PGD所占比例升高（74.6%vs.78.8%，P=0.002），SGD（22.0%vs.18.9%，P=0.033）、HN（0.8%vs.0.3%，P=0.032）比例有所降低，TIN构成无明显差异，见图2。其中，免疫介导性疾病相关的SGD所占比 例明显下降，下降比例超过1/3（67.9%vs.43.1%，P＜0.001），肿瘤代谢性疾病所占比例升高（24.0%vs.44.4%，P＜0.001），见图3。

图2 肾小球疾病的病理类型构成变化

图3 SGD病理类型的构成变迁

2.2.1 原发性肾脏疾病的构成比变化：IgAN、MN、MCD、FSGS是四种最常见的PGD，IgAN的好发年龄段为青壮年，平均发病年龄37.8岁，MN的好发年龄段为中老年，平均发病年龄50.6岁，见图4。与组1相比，在矫正年龄因素之后，组2 PGD中MN所占比例显著升高（24.3%vs.36.8%，P＜0.001），IgAN（53.4%vs.44.9%，P=0.001）、MCD（13.1%vs.8.7%，P＜0.001）所占比例相对降低，见图5。根据PGD的年龄分层分析显示，与组1相比，组2在除14～24岁外的所有年龄段中MN所占比例均显著升高，其中以45～59岁年龄段中的增长幅度最为显著（31.3%vs.50.0%，P＜0.001），IgAN在45～59岁年龄段中比例相对下降（45.2%vs.33.5%，P＜0.001），MCD在除 14～24岁外的所有年龄段中比例均相对下降。随年龄增长，人群PGD的常见类型由IgAN转变为MN，见表2。

表2 常见PGD的年龄分层分析[例（%）]

图5 常见PGD病理类型的构成变迁

2.2.2 继发性肾脏疾病的构成比变化：LN、HSPN、HT、DN、AMY是最常见的SGD，合占全部SGD的81.7%。LN的好发人群为青壮年，平均发病年龄33.0岁。HT的好发人群为中老年，平均发病年龄46.0岁。HSPN的构成比随年龄增长逐渐下降。DN的好发人群为中老年，平均发病年龄49.6岁。AMY在年轻人群中所占比例较低，在44岁后所占比例陡然升高，平均发病年龄63.0岁，见图4。

图4 常见PGD和SGD的年龄构成

与组1相比，在矫正年龄因素之后，组2 SGD中AMY（2.2%vs.11.9%，P＜0.001）、DN（5.9%vs.11.5%，P=0.034）、肥胖相关性肾损害（obesityrelated glomemlopathy, ORG）（0.6%vs.3.0%，P=0.004）所占比例增加，在矫正年龄、性别因素之后，LN比例明显降低（47.7%vs.27.6%，P＜ 0.001），见图6。年龄分层分析显示，LN在25～44岁年龄段中构成比下降（65.1%vs.48.4%，P=0.001），HT在45～59岁年龄段中比例降低（40.7%vs.24.2%，P=0.002），DN在25～44岁年龄段中构成比升高2.83倍（4.8%vs.12.9%，P=0.009），AMY在45～ 59岁及＞60岁年龄段中比例显著升高，分别达3.8倍（4.4%vs.16.7%，P=0.016）和2.2倍（21.2%vs.46.7%，P=0.016），ORG在14～24岁（0%vs.5.3%，P=0.038）及25～44岁（0.5%vs.5.4%，P=0.004）年龄段中占比增加，见表3。性别分析显示，LN以女性好发，女:男=5.75:1，其中女性LN在25～34岁达高峰，之后随年龄增长逐渐下降；男性LN随年龄增长逐渐下降，无明显高峰年龄。男、女性HT好发的高峰年龄均为45～54岁。DN以男性好 发，男:女=-3.14:1。HT、AMY分布无明显性别差异，见图7。

表3 常见SGD的年龄分层分析[例（%）]

图6 常见SGD病理类型的构成变迁

图7 按性别划分的常见SGD的年龄分布

3 讨论

本研究分析了温州地区2009年10月至2019年9月近10年来共5 114例经活检确诊的肾脏疾病患者，发现：与组1相比，组2中肾活检病例数明显增加，原因可能包括：①肾活检指征的改变：临床医师对于肾活检重要性的认识提高，对肾活检更加积极；②肾活检技术的提高和普及；③温州地区的人口数量增长；④疾病发病率的增长等。某些肾脏疾病比例的增加可能代表了其在人群中实际发病率的增高，某些受环境或生活方式影响较大的疾病，如DN等，支持此推断。

过去10年温州地区肾脏疾病的流行病学发生显著变化。PGD仍为最主要的肾脏疾病，且所占比例升高，SGD比例降低，这一趋势与我国其他研究[6-7，9-12]不一致，原因可能为：近年来我院科室分诊精细化，大量LN、HSPN等免疫介导性疾病患者选择于我院风湿免疫科就诊，而接受肾活检的患者比例较少，导致LN等SGD患者减少，但具体原因仍需要进一步研究。

IgAN、MCD在PGD中所占比例减少，与我院2015年的研究[9]比较发现，2000—2010年IgAN、MCD比例逐渐增加，近10年内比例有所下降，这一变化趋势与近年我国其他研究[6-7，9-12]相一致，其原因可能与肾活检平均年龄增长、老年患者比例增加有关。中老年患者的肾脏疾病中以MN占比较高，肾活检患者老龄化导致MN所占比例增加，而IgAN和MCD的比例相对降低。

MN在PGD中所占比例显著增加，以45～59岁年龄段增长幅度最大，在45～59岁及＞60岁的年龄段中MN所占PGD的比例超过IgAN，成为该年龄段中患病人数最多的PGD，提示在中老年肾病患者中，MN已取代IgAN成为最常见的PGD。MN的比例增加这一趋势与国内其他研究[6-7，9-12]相一致，原因可能与中国人口老龄化有关，但国外相关报道[1，13-14]显示MN呈下降趋势，因此，我国MN比例的增加也可能与20世纪以来我国的工业化进程加快、环境污染加重等原因有关。XU等[15]研究显示，长期暴露于高水平的PM2.5环境中与原发性MN的风险增加相关，其机制可能与PM2.5促进循环中自身抗体的形成和免疫复 合物在肾脏的沉积有关。另外，有研究显示[16-19]，MN的发生与患者对重金属元素的暴露及其在体内的堆积有关，QIN等[20]研究推断长期暴露于低浓度汞可能通过免疫机制引起MN，但具体机制尚未阐明。

继发性肾脏疾病中，DN、AMY、ORG等肿瘤代谢性疾病相关的SGD所占比例升高，其中DN、ORG在青中年人群中明显升高。其原因可能为人群中糖尿病、肥胖等疾病的发生率逐年升高，导致DN、ORG比例增加，且发病人群年轻化。ZHANG等[21]于2016年首次报道我国住院患者中，从2011年开始，糖尿病相关CKD已超过慢性肾小球肾炎，且逐年增高，这预示着以DN为代表的SGD将成为我国未来最重要和极具挑战的肾脏疾病。AMY以往在疾病中所占比例较低，近年来比例升高的原因可能与临床及病理医师对疾病的认识程度提高、病理诊断技术的改进或疾病自身的发病率提高有关，需要进一步研究证实。HT所占比例略有下降，可能与我院肾脏病理活检指征的改变有关。

本研究存在一定的局限性。作为一项单中心、回顾性研究，研究结果仅能反映肾活检患者肾脏疾病的发生情况，无法确定肾脏疾病比例变化的原因，且受肾活检指征的影响，无法避免存在一定的偏差。但温州医科大学附属第一医院是温州地区最大的医疗中心，患者来源于整个温州地区，且肾脏病理诊断中心接收本院及温州地区其他医院送检的肾活检标本，可以代表温州地区总的肾脏疾病谱概况，因此，本研究为近10年来温州地区肾脏疾病谱的改变提供了重要信息，可为临床诊治和流行病学研究提供重要参考。

综上所述，在过去的10年中，温州地区肾脏疾病谱发生显著变化，虽然PGD仍为主要的肾脏疾病，并以IgAN为主要的病理类型，但MN比例已明显升高，已成为中老年患者最常见的PGD。在SGD中，DN、AMY 等肿瘤代谢性疾病比例明显升高。本研究显示的肾脏疾病谱的变化趋势在一定程度上反映了肾脏疾病实际发病率的改变。