血清β2-微球蛋白联合脂蛋白相关磷脂酶A2与卒中后认知障碍的相关性研究

张美妮 李敏 薛佳婧 杨谦 王涛

急性缺血性脑卒中(AIS)是我国人群过早死亡、疾病负担及成人致残的主要原因[1]。卒中后认知障碍(post-stroke cognitive impairment, PSCI)是脑卒中后常见的并发症[2]，特指脑卒中后6个月内出现的各种类型及程度达到认知障碍诊断标准的一组综合征[3]；包括PSCI在内的血管性痴呆是继AD后引起认知下降的第二大最常见原因[4]。然而，目前PSCI诊断主要依赖于临床症状及神经心理评分，缺乏早期血液学检测指标，且无有效治疗措施，临床仍以早期防治为主。脂蛋白相关磷脂酶A2(Lp-PLA2)是血管特异性炎症标志物，被用于预测脑卒中等心脑血管疾病，其与病情及认知障碍的发生有关[5]。β2-微球蛋白(β2-MG)常用作早期肾功能受损的检测标志物[6]，近年研究发现其可调控大脑发育、突触可塑性和神经再生行为，负调节认知功能[7]。本研究通过分析陕西省人民医院神经内科住院的AIS病人临床资料， 旨在探讨PSCI高危因素及血清β2-MG联合Lp-PLA2检测对PSCI的预测价值，以期为PSCI的早期诊断及预防提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象 收集2019年5月至2020年3月陕西省人民医院神经内科住院的符合纳排标准的AIS病人。

1.2 纳排标准 纳入标准：(1)符合《中国急性缺血性脑卒中诊治指南2018》中AIS诊断标准[8]；(2)年龄65～80岁；(3)发病时间距入院时间<2周；(4)头颅CT或MRI显示的病灶部位与新发的神经损害症状符合；(5)入院时NIHSS评分<20分；(6)家属、病人知情并签署同意书。排除标准：(1)AIS发病前已诊断为认知障碍；(2)入组前存在肾功能受损者；(3)存在其他可能引起认知下降的疾病(如甲状腺功能减低、帕金森病、癫痫、严重肝功能障碍、获得性免疫缺陷综合征、梅毒等)；(4)有多发性骨髓瘤、恶性淋巴瘤、类风湿性关节炎、系统性红斑狼疮等血液系统恶性肿瘤及免疫系统疾病病人；(5)既往有抑郁、焦虑等精神病史者；(6)不能配合认知测试，如失语、失明、听力损失等；(7)严重心肺功能衰竭者等。

1.3 认知障碍 评估及分组标准：根据《中国卒中后认知障碍防治研究专家共识》，采用MoCA量表-中文版评估AIS后3个月的认知功能，认知评分的分界点为26分，MoCA评分<26的病人纳入PSCI组，MoCA评分≥26的病人纳入认知功能正常(PSNCI)组[9]。

1.4 研究方法 收集入组病人的一般资料，如年龄、性别、教育年限、吸烟、饮酒等；其他心血管风险高危因素如高血压、卒中、糖尿病及冠心病史等；入院后次日生化检查结果，如TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、UA、肌酐(Cr)、β2-MG、Lp-PLA2 等；入院时NIHSS评分。

根据陕西省人民医院检验科标准及仪器制造商测量装置，使用放射免疫法检测β2-MG，正常水平为<3.04 mg/L，采用酶联免疫法测定Lp-PLA2，正常范围为 0～175 ng/mL。

纳入病人均根据指南给予AIS的标准治疗，发病后3个月复诊或借助移动设备远程随访，采用MoCA量表评估认知功能。

2 结果

2.1 3个月时PSCI发生情况 共纳入AIS病人102例，在AIS发病后3个月时出现PSCI者55例，发生率为53.9%。

2.2 2组一般资料比较 PSCI组年龄、合并高血压比例高于PSNCI组，受教育时长≥12年病人的比例低于PSNCI组，差异均有统计学意义(P<0.05)；2组性别、吸烟、饮酒、糖尿病史、冠心病史、卒中史及NIHSS评分等基线资料差异均无统计学意义(P>0.05)。见表 1。

2.3 2组血液标志物水平比较 与PSNCI组相比，PSCI组病人血清β2-MG及Lp-PLA2水平较高，差异均有统计学意义(P<0.05)。2组TC、TG、LDL-C、HDL-C、Hcy、UA、Cr等生化指标差异均无统计学意义(P>0.05)。见表2。

2.4 PSCI的危险因素分析 以AIS后3个月是否发生PSCI为因变量，以单因素分析中差异有统计学意义的变量为自变量(年龄、高血压病史、教育年限、β2-MG、Lp-PLA2)纳入多因素 Logistic回归模型分析，结果显示，血清β2-MG及Lp-PLA2仍是PSCI的独立危险因素。见表3。

表3 PSCI的多因素Logistic回归分析

2.5β2-MG及Lp-PLA2的预测价值 ROC曲线分析表明，β2-MG联合Lp-PLA2预测PSCI的灵敏度及特异度均高于β2-MG、Lp-PLA2单独检测，β2-MG、Lp-PLA2预测PSCI的最佳截断值分别为2.295 mg/L、164.45 ng/mL。见表4。

表4 血清β2-MG、Lp-PLA2及联合检测预测PSCI的效能

3 讨论

PSCI不仅影响病人神经功能康复，降低生活质量及生存时间，且病人及家庭的心理和经济同样不堪重负。但因其与卒中发病的特定关系，PSCI可能会随AIS早期对其高危因素如高血压、血管硬化等干预，而取得良好治疗结局[10]。血清学标志物作为一种可能出现变化早于临床症状的检测手段，有助于疾病预测及早期诊断。

本研究显示，年龄、教育程度和高血压病史是PSCI高危因素，PSCI组血清β2-MG、Lp-PLA2水平高于PSNCI组。且校正年龄、教育年限、高血压病史等因素后，多因素Logistic回归分析显示AIS后高水平β2-MG、Lp-PLA2仍与3个月时PSCI发生独立相关。既往有研究认为，有血管风险因素(糖尿病、冠心病、吸烟、饮酒)者更易发生PSCI[11-12]，在本研究中，并没有发现此类因素与PSCI之间有明显关系。可能因为样本量及随访时间有限，不足以观察到其对PSCI发生的影响。

β2-MG广泛存在于几乎所有有核细胞，具有促进炎症反应发生的潜在作用，而持续的炎症反应加剧了动脉粥样硬化，从而加重脑功能的损伤[13]；此外，研究显示：β2-MG是一种循环促衰因子，在老年人群血液中升高，负调节认知功能[7]。先前有研究报道，血清β2-MG与慢性肾脏病透析者认知障碍密切相关[14]，在人类免疫缺陷病毒相关性痴呆、AD病人的脑脊液中，β2-MG亦有升高。本研究发现，PSCI组血清β2-MG水平高于PSNCI组，其预测PSCI的灵敏度及特异度均>70%，证明AIS后血清β2-MG水平升高是PSCI的危险因素，可作为PSCI的预测因子。Hu等[15]研究发现，AIS发病后3个月改良Rankin量表评分与血清β2-MG水平呈正相关， 虽然该研究没有以认知功能作为主要研究结果，但证实了血清β2-MG水平是卒中预后不良的危险因素。上述研究均证明，较高的血清β2-MG与认知障碍相关，推测β2-MG可能在PSCI的病理过程中有重要作用，可能与其影响大脑发育、突触可塑性和神经再生行为有关，具体机制需进一步探究。

有研究发现，血管的慢性炎性反应参与了认知功能损害过程[16]。张钱林等[17]发现血清Lp-PLA2水平愈高，脑血管意外后PSCI的风险愈大，且Lp-PLA2升高水平与认知受损的严重程度呈正相关。本研究显示PSCI组血清Lp-PLA2水平明显高于PSNCI组，血清Lp-PLA2是PSCI的独立危险因素。

本研究亦存在一定局限和不足。首先，研究病例来源于陕西省人民医院神经内科单中心，纳入样本量偏小，结果的稳定性尚需更大样本量加以证实。其次，血清β2-MG及Lp-PLA2等相关指标仅在缺血性卒中急性期测量1次，未动态观察其与PSCI的关系。第三，未探讨卒中后β2-MG及Lp-PLA2水平升高与PSCI发生的病理机制。后期需在多中心、长时间随访、大样本及前瞻性队列研究中进一步探究。