糖皮质激素治疗HIV相关免疫性血小板减少症患者疗效的影响因素*

何伶俐，门娅玲，赵春蓉，王嘉川

(成都医学院第二附属医院核工业四一六医院感染科 610000)

人类免疫缺陷病毒(human immunodeficiency virus，HIV)主要破坏人体免疫系统，直接侵犯CD4+T淋巴细胞，致使患者发生各种机会性感染。部分患者可表现为血小板(PLT)、白细胞减少，贫血等多重血液学异常，较为常见，其中6.7%的血液学异常表现为单纯PLT减少[1]。原因包括机会性感染、肿瘤、HIV相关免疫性PLT减少症(immunologic thrombocytopenic purpura，ITP)、乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒感染、药物相关骨髓抑制及血液系统原发疾病等。而PLT减少与HIV感染者生存状况具有一定联系[2]。因此，对HIV相关ITP患者采取积极、有效的治疗措施至关重要。目前，对HIV相关ITP的治疗多参照ITP治疗标准，即采用常规剂量糖皮质激素，逐渐减量，目的在于提高患者PLT至安全水平，降低病死率[3]。但仍有部分HIV相关ITP患者经糖皮质激素治疗后PLT未复常，疗效不佳，不利于改善预后[4]。因此，寻求HIV相关ITP患者应用糖皮质激素治疗无效的可能影响因素十分必要。目前，关于HIV相关ITP患者应用糖皮质激素疗效的影响因素的研究较少见，相关因素尚有待于证实，故本研究分析了HIV相关ITP患者应用糖皮质激素疗效的影响因素，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2018年1月至2020年12月本院收治的40例经糖皮质激素治疗有效的HIV相关ITP患者的临床资料(有效组)和40例经糖皮质激素治疗无效的HIV相关ITP患者的临床资料(无效组)。纳入标准：(1)经酶联免疫吸附试验方法初筛HIV-1抗体阳性，并经蛋白质印迹法确认阳性而确诊为HIV感染者，均行抗HIV治疗且方案相同，ITP参考《成人原发免疫性PLT减少症诊断与治疗中国专家共识(2016年版)》[5]中诊断标准，连续2次(间隔至少7 d)检测PLT<30×109/L，伴或不伴出血症状；(2)初次诊断为HIV感染者，且接受糖皮质激素治疗；(3)年龄大于或等于18岁；(4)临床资料完整，本研究所需实验室指标、基线资料等信息均完整。排除标准：(1)既往接受过抗病毒治疗者；(2)孕妇或哺乳期女性；(3)合并肝癌、胃癌等恶性肿瘤；(4)入组3个月内接受激素或免疫抑制剂治疗者；(5)合并高血压、糖尿病、心血管系统疾病、甲状腺疾病等；(6)合并其他血液系统疾病，如溶血性贫血；(7)合并其他自身免疫性疾病，如系统性红斑狼疮；(8)乙型肝炎病毒/丙型肝炎病毒共感染；(9)肝、肾功能衰竭；(10)存在活动性感染。

1.2 方法

1.2.1糖皮质激素治疗及疗效评估

1.2.1.1糖皮质激素治疗

给予泼尼松(重庆华森制药股份有限公司，国药准字H50021265，规格：每片5 mg)顿服，1 mg·kg-1·d-1，治疗4周，4周时如完全反应可快速减量，减量时间需维持4～6周；4周时如无效应迅速减量至停药。

1.2.1.2疗效评估

参照文献[5]标准评估疗效：(1)完全反应，治疗后PLT≥100×109/L，且未出血；(2)有效，治疗后PLT≥30×109/L，且至少比基础PLT增加2倍，没有出血；(3)无效，治疗后PLT<30×109/L,或增加不到基础值2倍或有出血。有效组为完全反应、有效患者；无效组为无效患者。

1.2.2临床资料收集及分析

设计基线资料填写表，仔细查阅患者相关资料并记录所需基线资料情况，主要内容：(1)患者一般资料，主要包括年龄、性别、体重指数(body mass index ，BMI)、HIV传播途径(同性传播/异性传播/静脉药瘾或其他)、ITP病程等；(2)实验室相关指标，常规检查项目包括血常规、肝肾功能、甲状腺功能、乙型肝炎标志物/乙型肝炎抗体/梅毒抗体等；观察项目包括CD4+T淋巴细胞计数、HIV-RNA定量、抗核抗体[阴性/阳性(经间接免疫荧光法检测抗核抗体为阳性)]、血清P-糖蛋白(P-glycoprotein，PGP)、白细胞介素-17(interleukin-17，IL-17)水平等。

1.3 统计学处理

2 结 果

2.1 一般资料、主要实验室指标检测结果比较

无效组患者治疗前血清PGP、IL-17、HIV-RNA水平均明显高于有效组，且PLT、外周血CD4+T淋巴细胞水平均明显低于有效组，差异均有统计学意义(P<0.05)；两组患者性别、年龄、BMI、ITP病程、抗核抗体、HIV传播途径比较，差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料、主要实验室指标检测结果比较

2.2 相关影响因素分析

2.2.1单项回归分析

将表1中差异有统计学意义的变量作为自变量，将糖皮质激素疗效作为因变量(1=无效、0=有效)，单项回归结果显示，治疗前PGP、IL-17过表达，HIV-RNA高水平可能是HIV相关ITP患者糖皮质激素治疗无效的影响因素(OR>1，P<0.05)；治疗前PLT、CD4+T淋巴细胞低水平可能是HIV相关ITP患者糖皮质激素治疗无效的影响因素(OR<1，P<0.05),见表2。

表2 单项回归分析

2.2.2多元回归分析

治疗前PGP、IL-17过表达、HIV-RNA高水平是HIV相关ITP患者糖皮质激素治疗无效的影响因素(OR>1，P<0.05)；治疗前PLT、CD4+T淋巴细胞低水平是HIV相关ITP患者糖皮质激素治疗无效的影响因素(OR<1，P<0.05)，见表3。

表3 多元回归模型分析结果

3 讨 论

目前，5.00%～15.00%的获得性免疫缺陷综合征患者以PLT减少作为首发临床表现，主要表现为不伴其他血液学异常的单纯PLT减少。PLT减少程度较其他因素引起的PLT减少更为严重，可出现在HIV感染早期，有学者称之为HIV相关ITP。 HIV相关性免疫介导的PLT破坏是最常见原因，尽管抗病毒治疗(antiretroviral therapy,ART)被认为是最关键和最根本的疗法[6-7]。但ART后PLT回升缓慢，而有些情况需立即提升PLT至安全水平、降低病死率[8]。

对HIV相关ITP患者的治疗，目前国内外多参照ITP治疗标准采用常规剂量糖皮质激素，使用逐渐减量的方法，有效率为80.00%，但仍有部分患者存在无效和复发的问题[8-9]。本研究回顾性分析了既往完成治疗的HIV相关ITP患者的临床资料，旨在探究HIV相关ITP患者经糖皮质激素治疗无效的影响因素，结果显示，治疗前血清PGP、IL-17过表达、HIV-RNA高水平，PLT、CD4+T淋巴细胞低水平是HIV相关ITP患者糖皮质激素治疗无效的影响因素，现将其可能的原因分析如下。

PGP是广泛表达于各种组织的一种糖蛋白，具有保护细胞免受外来有害分子入侵的作用，其水平与疾病耐药、复发及预后等存在一定联系[10]。PGP在控制药物吸收及排泄等过程中具有重要作用，其过表达或功能亢进可水解腺苷三磷酸，在一定程度上增加激素药物的排出，最终产生耐药，进而导致激素治疗无效[11]。有研究表明，PGP不仅参与了糖皮质激素外流，还可通过影响颗粒霉B及穿孔素分泌，维持自身反应性淋巴细胞的存货，增强PLT破坏，导致ITP患者激素治疗失败[12]。对此，建议临床医生早期监测HIV相关ITP患者血清PGP水平，可能对预测糖皮质激素疗效具有一定意义，一旦发现异常可同时给予PGP抑制剂治疗，以提高疗效。

IL-17是同型二聚体结构，与受体结合激活后诱导趋化因子及促炎性细胞因子释放，募集炎症细胞，引起组织破坏及细胞浸润[13-14]。有研究发现，IL-17在ITP患者中表达显著升高，且与PLT呈负相关，经糖皮质激素治疗后IL-17可下降[15]。IL-17、IL-6等炎性细胞因子过表达可抑制糖皮质激素受体α表达或促进糖皮质激素受体β表达，导致二者比例失衡，使得患者产生激素耐药，影响疗效，增加治疗失败风险[16]。对此，建议临床医生早期检测HIV相关ITP患者血清IL-17水平，以预测疗效。

HIV-RNA主要反映体内病毒复制数量，病毒载量水平是评估HIV感染程度的重要指标。HIV感染患者PLT的减少多为免疫性损伤，与病毒糖蛋白120和PLT膜糖蛋白交叉反应有关，免疫复合物形成诱导肝脾等单核巨噬系统增生，增加对PLT的破坏[17]。因此，HIV-RNA水平越高，可能预示PLT破坏越严重。

CD4+T淋巴细胞作为HIV攻击的主要靶细胞，其水平是判断HIV感染程度的重要指标[18]。HIV感染时可直接侵犯CD4+T淋巴细胞，导致其水平下降，增加发生ITP的风险[19]。CD4+T淋巴细胞水平越低，机体内B淋巴细胞增殖越多，产生大量PLT抗体，导致PLT数量下降明显，给糖皮质激素治疗增加了难度，可能影响疗效[20]。因此，可通过HIV-RNA载量水平及CD4+T淋巴细胞计数初步预测疗效。

综上所述，HIV相关ITP患者糖皮质激素治疗无效可能与血清PGP、IL-17过表达、HIV-RNA高水平及PLT、CD4+T淋巴细胞低水平等因素有关，可通过上述指标初步预测疗效，针对上述因素制订相应干预措施，如实施PGP抑制剂、尽快启动ART等方案，可能对预测及提高疗效具有一定意义。