解郁肃肺方治疗痰气瘀阻型支气管哮喘慢性持续期患者22例

岳园 何沂 郝雅妮 梁艳霞 樊茂蓉

支气管哮喘(asthma)是呼吸系统常见病，在中国发病率较高，病情易反复，根据其临床表现可分为急性发作期、慢性持续期和临床缓解期[1-2]。慢性持续期以每周均会出现不同频度和(或)不同程度的喘息、气促、胸闷、咳嗽为主要表现，是疾病转归预后的关键时期[3]。因此，在支气管哮喘慢性持续期给予有效控制，减少其急性发作至关重要[4]。目前现代医学治疗支气管哮喘慢性持续期患者以抗炎、解痉、平喘等为主，对临床症状有一定改善作用，但仍有部分患者得不到有效控制，且长期用药易出现耐药性及药物副作用，临床疗效不尽理想。中医学将该病归为“哮病”范畴，本课题组在临床实践中发现气郁、痰凝、血瘀是导致支气管哮喘慢性持续期迁延难愈的主要病机[5]，故治疗当以疏肝解郁、活血化痰为基本原则。基于此，本研究对支气管哮喘慢性持续期痰气瘀阻证患者在西医常规治疗的基础上，联合解郁肃肺方治疗，疗效显著，现将结果报道如下。

1 对象与方法

1.1 对象

选取2020年8月～2021年3月中国中医科学院西苑医院收治的痰气瘀阻型支气管哮喘慢性持续期患者50例，按照SAS区组随机法分为观察组和对照组，每组25例。观察组25例，脱落3例(2例受试者移居外地，1例受试者出差无法来院复诊)，完成22例。对照组无脱落，完成25例；观察组男9例，女13例；平均年龄(57.63±13.38)岁，平均病程为(8.65±12.04)年，治疗前哮喘控制分级2级患者3例，3级患者19例，ACT评分(13.82±3.81)分，中医证候总分(26.36±6.97)分，抑郁量表评分(9.86±4.40)分，焦虑量表评分(7.73±2.10)分，EOS计数为(0.41±0.45)分，IgE计数为(319.80±442.60)分。对照组男10例，女15例；平均年龄(53.60±16.34)岁，平均病程为(11.34±16.60)年，治疗前哮喘控制分级为2级的患者13例、3级的患者9例，ACT评分为(14.04±2.89)分，中医证候总分为(23.60±8.49)分，抑郁量表评分为(8.88±4.53)分，焦虑量表评分为(7.76±2.77)分，血EOS计数为(0.44±0.44)分，IgE计数为(271.10±343.80)分。纳入研究的两组患者治疗前性别、年龄、病程、哮喘控制水平、中医证候积分、ACT评分、焦虑抑郁量表评分及血EOS及血IgE水平情况比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。本临床试验方案通过中国中医科学院西苑医院伦理委员会审批(批件号:2020XLA004-2)。

1.2 诊断标准

西医诊断标准依照中华医学会呼吸病学分会哮喘学组制定的《支气管哮喘防治指南2020版》[6]中的支气管哮喘诊断标准，即满足：(1)反复发作喘息、气急、胸闷或咳嗽，多与接触变应原、冷空气、 物理、化学性刺激、病毒性上呼吸道感染、运动等有关。(2)发作时在双肺可闻及散在或弥漫性，以呼气相为主的哮鸣音，呼气相延长。(3)上述症状可经治疗缓解或自行缓解。(4)除外其他疾病所引起的喘息、气急、胸闷和咳嗽。(5)临床表现不典型者(如无明显喘息或体征)应至少具备以下一项：支气管激发试验或运动试验阳性；支气管舒张试验阳性[一秒钟用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)≥12%以上，且FEV1增加绝对值≥200 mL]；呼气峰流速(peak expiratory flow,PEF)日内变异率或昼夜波动率≥20%。 符合(1)～(4)条或(4)+(5)条者，可以诊断为支气管哮喘。

支气管哮喘慢性持续期诊断标准[7]：每周均不同频度和(或)不同程度地出现症状(喘息、气急、胸闷、咳嗽等)，即可归为哮喘慢性持续期。

中医辨证标准参照中华人民共和国国家标准GB/16751.2-1997《中医临床诊疗术语证候部分·肺系证类》[8]、《支气管哮喘中医证候诊断标准》(2016年版)[9]、《中医内科学》[10]制定。主要症状：(1)喘促；(2)气急；(3)胸闷、气短。次要症状：(1)情绪焦虑；(2)情绪抑郁；(3)痰多，白粘或白稀；(4)喉中痰鸣；(5)纳呆食少；(6)胃脘痞满；(7)肢体困倦；(8)面色紫暗；(9)唇甲青紫。舌脉：舌苔白腻，脉滑或弦滑；舌质紫暗或有瘀斑瘀点，或舌下络脉迂曲、粗乱，脉涩。具备一项主要症状，同时具备次要症状中(1)(2)中的一项，(3)～(7)中的一项，(8)(9)中的一项，结合舌脉即可诊断为痰气瘀阻证。

1.3 纳入标准

(1)符合支气管哮喘慢性持续期诊断(2)符合中医辨证痰气瘀阻证(3)年龄在18～75岁之间；(4)患者知情同意，签署知情同意书。获得知情同意书过程应符合GCP规定。

1.4 排除标准

(1)处于哮喘急性发作期或缓解期，或间歇状态的患者；(2)合并支气管扩张、肺纤维化、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等引起喘息、咳嗽的肺部疾病患者；(3)合并心、肝、肾、造血系统等重要脏器严重原发性疾病患者；(4)精神病史、依从性差或认知障碍无法配合研究者；(5)肝功能、肾功能异常；(6)妊娠、备孕或哺乳期妇女；(7)对已知试验用药成分过敏者或耐受者；(8)正在参加其他药物试验者。

1.5 脱落、剔除标准

(1)患者的依从性差，研究者劝其退出；(2)自行退出或失访者；(3)试验期间发生严重不良事件或不良反应者；(4)资料不全无法判定疗效及安全性；(5)入选病例在治疗期间未按时服药，或使用影响疗效药物。

1.6 分组与治疗

1.6.1 对照组 依照GINA2020方案进行分级治疗，根据评估哮喘控制情况进行分级治疗：第一级治疗：按需使用短效β2受体激动剂；第二级治疗：孟鲁司特10 mg 1次/晚+按需短效β2受体激动剂；第三级治疗：沙美特罗氟替卡松50/100 μg 2次/日+按需短效β2受体激动剂；第四级治疗：沙美特罗氟替卡松50/250 μg 2次/日+按需短效β2受体激动剂。

1.6.2 观察组 在对照组治疗基础上联合解郁肃肺方内服，处方: 柴胡12 g、当归15 g、白芍15 g、炒白术15 g、茯苓15 g、炙甘草6 g、桑白皮10 g、地骨皮10 g、苏子15 g、杏仁10 g、生黄芪15 g、防风10 g，上方由康仁堂公司制成颗粒剂，每日1剂，早晚2次温服。

治疗期间两组患者均进行健康教育，保持良好生活行为，同时予宣教指导避免接触过敏原。疗程均为4周。

1.7 观察指标

1.7.1 哮喘控制情况对比 (1)哮喘病情控制情况分级：治疗前后记录两组患者哮喘病情控制分级，根据其日间症状、活动受限、夜间症状及憋醒、急救或缓解药物的使用、急性发作次数及肺功能分为0、1、2、3级，级数越高程度越严重。 (2)哮喘控制测试量表：应用ACT表对患者的哮喘控制情况进行评估，每个项目有5级评分，总分25分。25分：完全控制；20～24分：良好控制；≤19分：未控制。分数越高哮喘症状控制越好。

1.7.2 中医证候积分依据《中药新药临床研究一般原则》对痰气瘀阻证主要症状体征进行量化分级评分，根据其轻重程度(分无，轻，中，重4级)，分别于治疗前后对两组患者喘息、气急、胸闷、咳嗽等主要症状按无(0分)、轻(1分)、中(2分)、重(3分)4级进行评分，各症状评分相加为痰气瘀阻证积分，积分越高表示患者症状越严重。

1.7.3 焦虑抑郁量表 应用医院焦虑抑郁量表(hospital anxiety and depression scale,HADS)[11]对患者焦虑、抑郁程度进行评估，该量表包括焦虑亚量表(HADS-A)和抑郁亚量表(HADS-D)，每个亚量表有7道题目，每题有4级评分，分值范围0～21分。各亚量表分值各自相加，≥8分表示存在焦虑或抑郁情绪，分值越高则焦虑、抑郁程度越严重。

1.7.4 肺功能 治疗前后，运用日本美能AS-507型肺功能测定仪进行检测，包括第1秒用力呼气容积占预计值百分比(forced expiratory volume in one second as percentage of predicted value,FEV1%pred)、呼气流量峰值(peak expiratory flow,PEF)、用力肺活量(forced vital capacity，FVC)。

1.7.5 血清炎性指标 取患者治疗前后空腹肘正中静脉血3～6 mL，采用酶联免疫吸附试验检测EOS、IgE的水平。

1.7.6 安全性评价 治疗期间记录两组患者血常规、尿常规、肾功(尿素氮、血肌酐)、肝功(谷丙转氨酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、直接胆红素)、心电图；记录与药物不良反应发生情况。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 两组患者治疗前后哮喘控制水平对比

两组患者治疗后哮喘病情控制水平分级较治疗前明显降低(P<0.01)；治疗后，观察组的哮喘病情控制水平分级显著低于对照组，差异有统计学意义(P<0.01)。见表1。

表1 两组痰气瘀阻型支气管哮喘慢性持续期患者治疗前后哮喘控制水平

2.2 两组患者治疗前后ACT、中医证候评分、焦虑、抑郁评分对比

治疗前，两组的ACT、中医证候、焦虑、抑郁评分无明显差异(P>0.05)；两组治疗后，ACT评分明显高(P<0.05)，且观察组高于对照组(P<0.05)；中医证候、焦虑、抑郁评分均较治疗前降低(P<0.05)，且观察组降低更明显，差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 两组痰气瘀阻型支气管哮喘慢性持续期患者治疗前后ACT、中医证候、焦虑、抑郁评分比较分)

2.3 两组患者治疗前后肺功能指标对比

两组患者治疗后FVC、FEV1%、PEF值较治疗前无明显变化，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表3 两组痰气瘀阻型支气管哮喘慢性持续期患者治疗前后肺功能(FEV1%、FVC、PEF)比较分)

2.4 两组患者治疗前后EOS、IgE水平比较

两组患者治疗前EOS、IgE无明显差异(P>0.05)；治疗后对照组患者EOS与治疗前比较无差异(P>0.05)，观察组EOS水平较治疗前降低(P<0.05)，两组治疗前后EOS差值比较具有统计学意义，观察组下降幅度明显优于对照组(P<0.05)。对照组患者IgE水平与治疗前比较无差异(P>0.05)；观察组IgE水平较治疗前升高(P<0.05)，两组患者治疗前后IgE差值比较不具有统计学意义(P>0.05)。

表4 两组痰气瘀阻型支气管哮喘慢性持续期患者治疗前后EOS、IgE水平比较分)

3 讨论

支气管哮喘是一种由多种炎性细胞和细胞组分共同参与的慢性变态反应性气道炎症性疾病[12]。急性发作时病情危急，若患者喘息、气促等症状有所缓解但不能有效控制，使病情处于慢性持续期，可出现肺功能损害，进而发展为慢性肺源性心脏病，甚至呼吸衰竭危及生命[13]。目前临床治疗支气管哮喘主要药物包括糖皮质激素、β2受体激动剂、白三烯调节剂以及针对重症患者的生物靶向药物等[14]，虽可有效减轻患者的临床症状，但长期大剂量使用可增加患者骨质疏松、心律不齐、骨骼肌震颤、肝功能不全等风险[15-18]，严重影响患者的生活质量。

支气管哮喘属于中医学“哮病”范畴，本课题组成员经过多年的临床实践认为，支气管哮喘慢性持续期患者多见痰气瘀阻证。气郁则痰凝、血瘀，痰瘀阻于气道，以致气道挛急是支气管哮喘慢性持续期主要的病因病机，临床采用理气解郁、活血化瘀、化痰平喘的治则治法每多获良效。外邪侵袭、情绪不畅等多种原因导致肺之气机郁滞，水液代谢失常，聚而生痰；郁之所处，气机不畅无力推动血行，日久成瘀；另外痰浊、瘀血相合，阻于肺络，反过来又可导致气机不畅，气郁、痰浊、瘀血三者常合而胶着，导致支气管哮喘慢性持续期病情迁延不愈而引发诸症。临床症状可见发作性喉中哮鸣有声，呼吸急促，甚则张口抬肩喘息不能平卧，常伴有胸闷、咳嗽，舌暗苔腻，脉滑或弦滑。临床实践中发现慢性持续期哮喘患者常伴有的焦虑抑郁情绪，是哮喘急性发作的一大诱因，同时也是哮喘防控的关键[5]，正如《丹溪心法》提出“人身诸病，多生于郁”。“痰”是支气管哮喘慢性持续期的基本病理因素，且贯穿病程的始终。“血瘀”是影响哮喘发病的另一重要因素，前期已有流行病学调查显示在支气管哮喘持续期痰瘀占有一定比例，且在病程超过30年的哮喘患者中，病理因素瘀的比重开始增加[19-20]。故临床治疗以理气解郁、化痰平喘为主的同时还应注意活血化瘀药物的应用。

解郁肃肺方是本课题组基于“百病生于气”“宿痰伏肺”及“久病必瘀”的基本病机，通过前期临床实践，结合古今文献及名老中医药专家经验总结，在逍遥散及泻白散的基础上化裁而成。该方立法活血、理气、化痰、平喘，功效解郁和营,健脾化痰，由当归、白芍、柴胡、茯苓、白术、生黄芪、薄荷、生姜、炙甘草、桑白皮、地骨皮、苏子、杏仁、防风组成。方中柴胡为君药，功效疏肝理气，清胆经郁火，“化痰之法，调气为要”，气顺则痰消，肝气舒则肺气降，咳喘自平。白芍养血柔肝，缓解痉挛，滋阴敛肺，尤善治咳喘，《本草详节》记载：“主脾虚中满……肺急胀逆，咳喘。当归性温，温通血脉，为血中之气药。《神农本草经》有言“当归主咳逆上气”，与白芍合用可养血活血，收敛肺气，血活则气顺，肺宣肃有权，咳逆上气自止。“肺为贮痰之器，脾为生痰之源”，患病日久，伤及正气，故治疗时应注意顾护脾胃之气，恢复后天之本使痰湿无由生。黄芪甘温，补肺脾气，现代药理研究表明黄芪多糖可抑制支气管哮喘大鼠肺部炎症反应[21]，对哮喘缓解期的治疗具有一定的优势。白术、茯苓合用益气健脾利湿，加强黄芪健脾益气功效；防风性微温味辛，可祛风解痉，驱邪而不伤正，能制黄芪补益太过，四药合用补中寓散，散中寓补。桑白皮泻肺平喘、利水消肿；地骨皮凉血除蒸，清肺降火，二药合用取自治咳名方泻白散，可泻肺中伏火，共为臣药。现代药理研究[22]表明泻白散可明显降低哮喘小鼠血肺泡灌洗液中EOS的含量，可显著减轻哮喘症状，改善肺功能。杏仁性温，归肺经，降气化痰，润肺止咳。《医学正传》言：“痰者，降化痰气为主”。现代研究证实苦杏仁中苷类成分有镇咳及抗炎功用[23]。与苏子合用，同为佐药，可增强止咳平喘之效，同为佐药。炙甘草调和诸药，为使药，功效利咽清肺，祛痰止咳，有研究表明甘草水解为甘草次酸，有抑制炎症、抗变态反应及中枢性镇咳等作用[24]。诸药配伍，标本兼顾，共奏理气活血，化痰平喘之功。

EOS为气道炎症的标志物，是参与炎症反应和免疫反应的重要细胞，哮喘发作时在内皮信号调节因子作用下释放大量嗜酸细胞神经毒素和嗜酸细胞阳离子蛋白，导致气道上皮损伤，其水平是评估支气管哮喘患者病情及预后的重要指标[25]。本研究结果发现，观察组EOS水平较前降低(P<0.05)，提示解郁肃肺方可进一步降低支气管哮喘痰气瘀阻证患者血清炎症因子的水平。IgE是介导支气管哮喘发作的重要抗体，与哮喘的发生及病情进展密切相关，人体中IgE水平升高可提示支气管哮喘患者存在非特异性炎症[26]。本研究结果示，虽观察组IgE水平较治疗前升高(P<0.05)，但两组治疗前后差值比较不具有统计学意义(P>0.05)，可能与样本量不足有关。本研究结果还提示安全性方面，两组均未发生与试验药物相关的不良反应，说明其安全性良好。

综上所述，解郁肃肺方联合现代医学治疗可以明显缓解支气管哮喘慢性持续期痰气瘀阻证患者临床症状、改善其哮喘控制水平、焦虑抑郁状态，其机理可能与降低血嗜酸性粒细胞及免疫球蛋白E水平有关，为支气管哮喘慢性持续期痰气瘀阻证患者的治疗提供新的思路，后续将通过大样本、多中心进一步验证其疗效。