EB病毒脑炎继发抗N-甲基-D-天冬氨酸受体脑炎的临床特点(附2例报告)

陈嘉蕾，胡文广，李思秀，邓佳，蓝明平，张曦，张延红，刘平

抗N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)脑炎是自身免疫性脑炎中最主要的类型，以神经、精神症状及抗NMDAR抗体阳性为主要特征[1]。其病因及致病机制目前还不完全清楚，感染可能是其重要诱因[2]。单纯疱疹病毒、流感病毒及肺炎支原体等与抗NMDAR脑炎有关，但少有EB病毒(EBV)感染诱发抗NMDAR脑炎的报道[2-3]。EBV是儿童期病毒感染的常见病原体，儿童非肿瘤性EBV感染疾病包括传染性单核细胞增多症、慢性活动性EBV感染及EBV相关噬血细胞性淋巴组织细胞增生症等[4]。EBV感染可导致神经系统损害，如脑炎、脊髓炎、Guillain-Barré综合征等，其发生率为0.4%～7.5%[5-6]，其中EBV脑炎在已明确病原体的病毒性脑炎中占15.4%～31%[7-8]。本文报道2例EBV脑炎继发抗NMDAR脑炎患儿，结合文献，总结其临床特点，提高临床医师对其的认识。

1 临床资料

1.1 例1 患儿，女，2岁8个月，因“精神萎靡5 d，惊厥4次，发热2 d”于2018年10月27日来我院就诊。患儿5 d来精神萎靡，伴4次惊厥发作，3次惊厥表现为右下肢抖动，可对答，持续10 s，1次惊厥表现为四肢强直抖动，牙关紧闭，呼之不应，持续50 min。病程中伴站立不稳及发热。外院CSF常规示有核细胞数12×106/L，CSF生化正常。既往史、个人史及家族史无特殊。查体：体重14 kg，嗜睡，心肺腹查体正常。双上肢肌力Ⅴ级，双下肢肌力Ⅳ级，四肢肌张力低，右侧Babinski征阳性，颈强直，Kernig征阳性，余神经系统查体阴性。辅助检查：入院后复查CSF常规示有核细胞数120×106/L、单个核细胞比例97%，CSF生化正常；血液变异淋巴细胞 10%；血清抗EBV-衣壳抗原(CA)-IgM阳性，抗EBV-CA-IgG阴性。CSF抗EBV-CA-IgA、抗EBV-早期抗原(EA)-IgG及抗EBV-EA-IgA阳性。CSF检查中EBV-DNA 5.48×103copies/ml。头颅及全脊髓MRI提示双侧额顶叶白质及皮质下区斑点及斑片状信号、左额叶皮质下区轻度脑回状强化。视频EEG示背景节律慢化，监测到多次中央中线区起始的局灶性发作。结合临床症状、EBV抗体、CSF及MRI等检查，临床诊断EBV脑炎，给予阿昔洛韦10 mg/kg，每8 h 1次×3周及奥卡西平治疗。入院后第7 d患儿出现肢体不自主运动、言语障碍、狂躁，查CSF抗NMDAR抗体示1∶10，诊断：EBV脑炎继发抗NMDAR脑炎。完善胸腹部盆腔CT及骨髓涂片检查均正常，给予人免疫球蛋白(IVIG)1 g/(kg·d)×2 d及甲泼尼龙冲击3个疗程治疗[甲泼尼龙静滴20 mg/(kg·d) ×3 d后改口服泼尼松2 mg/(kg·d) ×4 d，此为1个疗程]，冲击结束后，继续口服泼尼松27.5 mg 1次/d,治疗3周，此后每2周减2.5 mg。出院时患儿无惊厥及精神行为异常，双下肢肌力恢复。2019年3月1日患儿因“睡眠增多、口齿不清7 d，惊厥1次”再次入院，复查视频EEG示基本节律慢化、睡眠期双侧顶枕后颞区尖慢波发放。复查CSF中EBV-DNA阴性，CSF抗NMDAR抗体为1∶32，再次给予IVIG 1 g/(kg·d) ×2 d及甲泼尼龙冲击2个疗程治疗，但疗效不佳。后给予利妥昔单抗375 mg/m21次/周，治疗4次，予利妥昔单抗治疗后患儿症状明显好转。末次随访年龄为6岁1月，患儿口服奥卡西平30 mg/(kg·d)治疗中，已1年7个月无惊厥发作，智力运动发育正常。

1.2 例2 患儿，女，8岁，因“发热2 h，惊厥2次”于2021年12月27日来我院就诊。患儿2次惊厥均表现为双目向左凝视，左侧肢体抖动，四肢强直，呼之不应，面唇发绀，持续5 min至30 min。既往史、个人史及家族史无特殊。查体：体重23 kg，嗜睡，心肺腹查体正常，神经系统查体阴性。辅助检查：CSF常规示有核细胞数195×106/L、单个核细胞比例99%，CSF生化正常; CSF病原高通量基因检测：人类疱疹病毒4型检出序列8。CSF中EBV-DNA1.1×103copies/ml。血清抗EBV-CA-IgM及抗EBV-CA-IgG阴性，血液中未查见变异淋巴细胞。头颅MRI未见异常。视频EEG示清醒期及睡眠期右侧全导δ慢波间断发放。疑诊为EBV脑炎，给予阿昔洛韦10 mg/(kg·次) 每8 h 1次×3周及丙戊酸钠治疗。入院后第4 d患儿出现性格改变、睡眠减少，伴反复惊厥、面部不自主运动、阵发性胡言乱语及记忆力倒退，完善CSF抗NMDAR抗体为1∶100，补充诊断抗NMDAR脑炎，完善胸腹部盆腔CT均正常，给予IVIG 1 g/(kg·d) ×2 d及甲泼尼龙冲击3个疗程治疗后，继续口服泼尼松45 mg 1次/d治疗3周，此后每2周减5 mg。出院时患儿惊厥发作减少，无精神行为异常及刻板动作，复查CSF中EBV-DNA阴性、抗NMDAR抗体为1∶3.2。出院后2个月随访，患儿暂无惊厥发作，认知功能恢复正常。

2 讨 论

EBV脑炎发病率的报道相差悬殊，在已明确病原体的病毒性脑炎中占15.4%～31%[7-8]，但实际的发病率可能还要更高，因为EBV所致的亚急性或轻型脑炎往往被忽视。本研究中2例患儿均以发热、惊厥起病，病程中未出现皮疹、肝脾及淋巴结肿大等表现，与既往文献报道一致，EBV脑炎可仅表现为CNS受累症状，而缺乏皮疹、肝脾及淋巴结肿大等传染性单核细胞增多症的典型症状，这提示EBV脑炎可能是EBV直接侵犯CNS导致的原发性感染[6,9-10]。多数 EBV 脑炎表现为急性起病，少数为慢性活动性损害[6]。其临床表现多样，按发生频率依次为发热(93.8%)、颅高压症状(57.8%)、惊厥发作(45.3%)、意识障碍(34.4%)、惊厥持续状态(12.5%)、颅神经麻痹(7.8%)及小脑共济失调(4.7%)等，严重者可出现中枢性呼吸衰竭[6,10]。颈阻及Babinski征阳性为其常见体征[10]。由于EBV脑炎症状并非特异，因此EBV脑炎的诊断还需结合EBV特异性抗体及EBV-DNA等结果。EBV相关抗原包括CA、EA及核抗原(NA)，可在EBV感染的不同时期产生相应的抗体，其中抗CA-IgM在感染早期出现，临床症状出现时达高峰，持续数周至3个月，为新近EBV感染的标志，抗CA-IgG持续时间长，甚至终生存在。抗EA抗体在急性感染晚期或复发感染时出现，其中抗EA-IgM在3～5周达高峰后逐渐消失。抗NA抗体出现于恢复期晚期，可持续终生，阳性常提示既往感染[4]。然而，EBV感染的血清学反应复杂多样，为诊断带来一定的难度，同时特异性抗体在CNS局部产生需要一段时间，其产生的量还与患儿当时的免疫状态有关，从而使其诊断的敏感性和特异性降低。另外脑炎患儿因CSF蛋白增加，可能导致CSF抗体检测假阳性，而CSF中EBV-DNA检测阳性，可作为确诊EBV脑炎的依据之一[11]。随着二代基因测序技术的发展，近年来国内外报道了一系列重症、罕见、疑难患儿利用CSF病原高通量基因检测明确了CNS感染病原[12]，但目前尚未作为EBV脑炎的诊断依据，还需进一步研究。本研究中例2患儿CSF病原高通量基因检测到EBV，同时CSF中EBV-DNA为阳性，但血清EBV相关抗体均为阴性，因此疑诊为EBV脑炎，但通过阿昔洛韦抗病毒治疗后，患儿EBV-DNA转阴，支持EBV脑炎的诊断，考虑本例患儿血清EBV相关抗体阴性可能与检测时间较早有关。EBV脑炎患儿头颅MRI异常率为41.5%～45.8%，皮质、皮质下及白质均可受累，以细胞毒性水肿为主要表现，其他还包括脱髓鞘改变、脑萎缩、脑软化及出血等[6,10]，影像学上受累部位与预后有关，局灶性脑皮质或白质受累者预后较好，半数丘脑受累者可出现后遗症，脑干受累者死亡率高[13]。研究[6,10]报道47.5%～65.5%EBV脑炎患儿EEG异常，多数表现为背景异常，也可为癫痫样放电，尽管EEG改变无特异性，但背景异常常在影像学改变之前出现。

本研究中2例EBV脑炎患儿分别在病程第12 d、第4 d出现精神行为异常、不自主运动、言语障碍及认知障碍，完善CSF抗NMDAR抗体阳性。抗NMDAR脑炎可能与感染有关，病原体包括单纯疱疹病毒、流感病毒、肺炎支原体、乙脑病毒等，其中单纯疱疹病毒被认为与抗NMDAR脑炎关系最为密切[14]，但有关EBV感染继发抗NMDAR脑炎的报道较少[2-3]。目前其发病机制尚不完全明确，可能是由于EBV感染会导致神经元破坏，表面抗原暴露使机体免疫耐受平衡被打破，从而引发一系列的自身免疫反应，产生抗NMDAR抗体[15]。另外也可能通过病毒分子模拟或共同抗原的机制使机体直接产生针对突触蛋白的抗体所致[16]。结合本研究及相关文献发现EBV脑炎患儿与单纯疱疹病毒脑炎患儿类似[15]，可在EBV脑炎病程中，尤其是在病程2个月内继发抗NMDAR脑炎[3,6]。因此EBV脑炎患儿在病程中若出现惊厥发作加重、精神行为异常、认知障碍、言语障碍及不自主运动等症状时，需警惕继发抗NMDAR脑炎等，需尽早完善相关抗体检查。另外值得注意的是，与单纯疱疹病毒脑炎继发抗NMDAR脑炎的患儿呈现“发病-缓解-再发”的双相病程不同[17]，本研究中2例患儿在EBV脑炎急性期即继发抗NMDAR脑炎，二者病程相重叠，该现象是否为EBV脑炎继发抗NMDAR脑炎的特点目前尚不明确。然而，也有EBV脑炎患儿在脑炎恢复期继发抗NMDAR脑炎的报道[6]，因此其临床特点及致病机制还需进一步研究。

目前尚没有关于EBV脑炎的治疗指南，其主要治疗包括抗病毒和对症支持治疗，但抗病毒治疗存在争议[11]。阿昔洛韦、更昔洛韦等可降低EBV复制水平，可显著缩短病程、提高预后[18]。但部分研究结果表明抗病毒治疗对于病程及预后并无明显影响，因此还需要大样本前瞻性研究以明确抗病毒药物在EBV脑炎中的疗效。一旦EBV脑炎继发抗NMDAR脑炎，需及时启动免疫治疗。一线免疫治疗包括糖皮质激素、IVIG和血浆置换。治疗2周后，若疗效不佳，可给予利妥昔单抗等二线免疫治疗。本研究中例1患儿抗NMDAR脑炎复发后再次给予IVIG及甲泼尼龙治疗，但疗效不佳，随后给予利妥昔单抗治疗，病情好转，预后良好。

综上，EBV脑炎症状并非特异，且常缺乏传染性单核细胞增多症的典型症状，其诊断还需结合EBV特异性抗体及EBV-DNA等结果。EBV脑炎可继发抗NMDAR脑炎，因此当EBV脑炎患儿在病程中出现精神行为异常、不自主运动及认知障碍等症状时，需警惕继发抗NMDAR脑炎，需尽早完善相关抗体检查，及时启动免疫治疗。