米多君导致急性尿潴留1例

王亚丽，吴敏娅，裴少芳

相对于高血压来说，低血压的治疗手段较少。米多君作为治疗直立性低血压的有效药物之一，常常应用于神经退行性疾病伴发直立性低血压的治疗。它的作用机制主要为激动血管内皮平滑肌的α1-肾上腺素能受体，常见不良反应有卧位高血压、竖毛反应、寒战等。因在膀胱颈部和后尿道也存在α1受体，故米多君也有可能会导致尿潴留，但其发生率较低。本文报道1例神经退行性疾病患者仅使用小剂量的米多君即出现明显尿潴留现象，并复习相关文献，以便引起临床工作者对此不良反应的注意。

1 病例患者，男，65岁，因“右上肢不自主抖动伴头昏1年，头昏加重3 d”入院。患者1年前无明显诱因下出现右上肢不自主抖动，呈搓丸样，走路步幅稍小，院外门诊就诊，考虑帕金森病(PD)可能。予以美多芭0.125 g 3次/d治疗，后自觉右上肢抖动较前好转，定期服用药物治疗(美多芭0.125 g，3次/d)。3 d前患者自觉头昏明显，故就诊于我院。患者平素常有头晕不适，主要为站立时发生。既往有腔隙性脑梗死、食管癌术后、焦虑状态。否认高血压病、2型糖尿病,否认药物过敏史。入院查体：体温36.8°C，脉搏70次/min，呼吸18次/min，血压130/72 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，右上肢静止性震颤，右上肢肌张力稍高，其他无明显阳性体征。入院后测卧位血压135/83 mmHg，立位3 min血压105/65 mmHg，卧立位血压收缩压差值>20 mm Hg，故予以米多君1.25 mg 3次/d治疗，头晕较前好转。但患者服药当天出现急性尿潴留，予以留置导尿管，导出尿液800 ml后腹胀缓解。送检尿常规未见异常，前列腺彩超提示内径稍增大伴钙化。患者否认既往有尿潴留病史，否认尿频、尿急、尿痛等，否认前列腺增生病史。4 d后，考虑尿潴留可能与药物有关，故予以停用米多君。停药后12 h拔导尿管，患者可自行排尿。

2 讨论急性尿潴留常见病因有:(1)由于尿道狭窄或结石堵塞等造成梗阻性尿潴留;(2)由于脊椎损伤致膀胱感觉或运动神经受损等导致的神经源性尿潴留;(3)由于麻醉等致膀胱过度充盈等引起的肌源性尿潴留。本例患者肾脏、输尿管、膀胱、尿道等泌尿系统未发现结石梗阻，且无脊髓损伤或者麻醉等中枢或周围神经系统等因素，且尿潴留出现与米多君服药病史有明显的时间相关性，停用后恢复排尿，故考虑为服用米多君引发的不良反应。

正常排尿反射为刺激副交感神经，释放乙酰胆碱，激活逼尿肌上的M受体，促进逼尿肌收缩; 反之，刺激交感神经可使膀胱逼尿肌松弛，内括约肌收缩，从而可兴奋膀胱颈部和后尿道α1受体，使平滑肌收缩，尿道闭合压力升高，可防止尿液渗漏。米多君在体内经酶水解代谢为有药理活性的脱甘氨酸米多君，后者可选择性的刺激α1-肾上腺素能受体，从而起到收缩血压的作用。α1-肾上腺素能受体除了分布在血管平滑肌外，还分布在神经节、竖毛肌、脊髓、膀胱、前列腺、尿道平滑肌等部位，因此激动α1-肾上腺素能受体还可起到抑制前列腺增生、控制排尿、竖毛等作用[1]。故米多君有可能导致尿潴留、皮肤瘙痒、皮肤感觉异常、卧位高血压、竖毛反应、寒战等不良反应。

米多君在口服后45～90 min可出现血管压力反应，半衰期为2.1 h，可持续4～6 h。米多君口服剂量2.5～10 mg，3次/d。米多君和脱甘氨酸米多君均经肝脏代谢，而肾脏为其主要的排泄途径。一般来说，在口服剂量中，对肺功能/肾脏功能、尿动力学、血液系统、大肠张力等无明显影响[2]。米多君引起尿潴留的文献报道尚不多。在23例血管迷走神经性晕厥患者的临床试验[3]中，患者平均年龄31岁，服用米多君5 mg 2次/d，未见有尿潴留的发生，而常见的不良反应为头痛、寒颤、恶心等。在13例平均年龄为12岁的青少年血管迷走性晕厥患者的研究[4]中，予以米多君1.25～2.5 mg 2次/d，尿潴留不良反应的发生率为0，只有1例出现轻微的胃肠道反应。在一项171例米多君治疗直立性低血压患者的研究[5]中，患者平均年龄60岁，米多君10 mg治疗2～4周后，有5%的患者发生尿潴留。根据以上文献可以看出，可能年龄越大，发生不良反应包括尿潴留的可能性越高。然而，本例中米多君剂量较小，仅1.25 mg 3次/d即发生急性尿潴留。米多君在应用于女性压力性尿失禁的治疗中，治疗的起始剂量多以2.5 mg 3次/d口服[6]，本例患者的使用剂量仅为其一半。

郭操等[7]报道，在28例老年性低血压患者中，平均年龄为68岁，使用米多君2.5～5 mg 1～2次/d，疗程为2周，无1例出现尿潴留，该报道中有2例为PD患者，无其他神经退行性疾病患者。同样，有研究[8]对糖尿病周围神经病所致的直立性低血压患者使用米多君6.5 mg 2次/d，无明显尿潴留发生。在多系统萎缩(MSA)患者中，无论是以强直、少动的帕金森样症候的MSA-P型还是以步态不稳、运动协调障碍的小脑共济失调的MSA-C型都有80%以上的患者伴有排尿障碍，可表现为尿不尽、尿潴留、排尿力弱、尿急、尿频等[9]。本例患者主要表现为震颤、肌张力高、体位性低血压，可能为MSA早期表现，不排除本身即存在一定的排尿障碍。患者病程为1年余，程度较轻，自身未察觉，入院后加服米多君后，加重了尿潴留的发生，分析这可能是患者在服用小剂量的米多君后就出现明显尿潴留表现的原因之一。PD和MSA同属于突触核蛋白病，前者突触核蛋白沉积在神经胶质细胞中，后者则在路易小体内。二者均会伴随直立性低血压的发生，但MSA患者出现直立性低血压的情况一般时间早且程度重，然而在PD的病程5年之内发生直立性低血压的患者相对较少。目前认为交感神经节后神经纤维受损是PD患者发生直立性低血压的主要原因，其他相关因素还包括年龄的增长、疾病严重程度、病程等。而MSA病变主要在节前神经元，根据此可采用间碘苄胍的心交感神经影像技术将二者区分，PD往往心脏的放射性明显减弱而MSA基本正常或轻度减弱[10]。

然而，目前针对变性疾病伴随的直立性低血压，虽然屈昔多巴不仅可以提高立位血压，同时还对MSA患者的强直、震颤、步态障碍等有一定的疗效，但是米多君仍使用较多。分析原因如下[11]：(1)米多君约在1974年进入临床，而屈昔多巴在2014年才作为孤儿药被FDA批准; (2)尚无研究证实屈昔多巴在长期治疗(>2周)中的疗效; (3)屈昔多巴需要多巴胺脱羧酶转化为去甲肾上腺素起到升压作用，可能需要调整PD治疗所用的美多芭等的剂量。

因此，本病例提示临床医师：(1)老年男性患者，尤其本身合并泌尿道系统梗阻等问题时，即使平常无明显排尿障碍，也要警惕米多君所致的尿潴留不良反应; (2)MSA伴有尿潴留等风险的患者，应更加警惕米多君的不良反应，针对直立性低血压，使用米多君前可行彩超明确有无残余尿，如果不耐受米多君，可尝试屈昔多巴治疗。