糖尿病合并抑郁发病机制的研究进展

李仁实，华梦羽，庄向华，韩晓琳，陈诗鸿

（山东大学第二医院内分泌科，山东 济南 250012）

在过去的50 年里，糖尿病的版图从欧美蔓延到亚洲和非洲；根据目前的预测，从2017 年至2045年，糖尿病患者人数将增加50%以上，约6.93 亿人患有糖尿病，每年的医疗费用约为8500 亿美元[1]。长期高血糖可引起多系统损害，导致眼、肾、神经、心脏、血管等组织器官慢性进行性病变、功能减退及衰竭。近年来发现，糖尿病与抑郁症存在相关性。抑郁症是各种原因引起的以心境低落为主要症状的一种疾病，患者常有兴趣丧失、自罪感、注意困难、食欲丧失和自杀观念，并有其他的认知、行为和社会功能异常。抑郁症是一种常见且非常严重的医学疾病，其终生患病率从低收入国家的11%到高收入国家的15%不等[2]。糖尿病患者抑郁患病率一般为10%～15%，大约是非糖尿病患者抑郁患病率的2 倍[3]。糖尿病前期患者和未诊断的糖尿病患者的抑郁患病率中度增加，而先前诊断的糖尿病患者的抑郁患病率显著增加，与全球普通人群相比，1 型糖尿病（type 1 diabetes mellitus，T1DM）患者的抑郁患病率高出3 倍，2 型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）患者的抑郁患病率高出2 倍[4]。据报道[5]，在5 例T2DM 的成年患者中，大约有1 例患抑郁症，对几乎1/3 的T2DM 成年人产生影响。糖尿病和抑郁症都会严重影响患者个人生活质量，并导致功能性残疾，增加患者痛苦及社会负担[6]。因此，探讨两者之间共同机制可以提供更好的治疗并改善这些病理学结果，本文主要针对糖尿病合并抑郁症发病机制的研究进展作一综述。

1 抑郁影响葡萄糖利用率

葡萄糖在人脑中的利用可以作为神经细胞活动的一个指标，可以通过正电子发射断层扫描（positron emission tomography，PET）和功能性磁共振成像等非侵入性方法测量。在PET 中，放射性标记的示踪剂[8]——氟脱氧葡萄糖（fluorine deoxidization glucose，FDG）通过GLUT1 和GLUT3 转运蛋白穿过血脑屏障，通过放射性标志物的聚集程度反映葡萄糖在人脑中的利用率。抑郁患者与非抑郁患者比较，可以发现抑郁患者的左侧前额叶皮层葡萄糖利用率降低,并发现左侧前额叶皮层功能下降与抑郁的严重程度之间存在显著相关性[7]。精神应激之后，糖皮质激素释放增加，不仅影响突触的可塑性[8]，而且干扰大脑内葡萄糖的代谢并且降低胰岛素的敏感性[9]，进而发展为糖尿病。Bentele UU 等[10]发现应激的强度越大，血糖升高越明显。

2 先天免疫和炎症

激活的先天免疫和急性期炎症反应与T2DM 的发病机制有关。抑郁症患者体内前炎性介质增多，Dowlati Y 等[11]通过Meta 分析方法检测前炎性介质与重度抑郁症之间关系，发现抑郁症患者的肿瘤坏死因子（tumor necrosis factor，TNF）和白细胞介素6（IL-6）的循环浓度明显高于非抑郁症患者。这些前炎性介质能通过血脑屏障进入血液循环，从而引起全身炎症反应。慢性抑郁使IL-6、C-反应性蛋白（c-reactive protein，CRP）升高，导致内皮功能障碍，尿微量白蛋白升高、胰岛素抵抗，进而发展为糖尿病[12]。促炎细胞因子的浓度升高导致胰腺β 细胞凋亡和胰岛素抵抗[13]。高血糖状态增加血管内皮细胞通透性，引起血管内皮功能紊乱，使得相关炎症因子水平紊乱。糖尿病相关炎症（IL-1、IL-6 以及TNF）导致糖尿病患者对血糖控制的依从性下降，包括不及时、不按量用药、饮食控制困难、运动减少[14]。同时这些炎症会导致一些病态行为，包括疲劳、厌食、快感缺乏、精神运动活动减少和身体护理活动消失，进一步加重抑郁状态[15]。

Herder C 等[16]通过分别测量T1DM 和T2DM 患者的炎症标志物水平、抑郁评分，发现糖尿病患者超敏C 反应蛋白（high-sensitivity C-reactive protein，hsCRP）、白细胞介素-1 受体拮抗剂（IL-1 receptor antagonist，IL-1RA）与抑郁症之间存在联系。在糖尿病患者中，有额外的证据表明白细胞介素18（IL-18）和脂联素与抑郁症相关。IL-18 具有促炎活性，在含有NLRP3 的炎症受体激活后释放，NLRP3 炎症小体的激活影响免疫细胞、胰岛素反应细胞，包括胰腺β 细胞和中枢神经系统内的细胞，因此，在糖尿病的和抑郁症患者中发现了它[17]。脂联素-2 诱导中枢神经系统产生趋化因子以应对炎症挑战，并积极参与先天免疫反应、调节一些生物行为反应，包括痛觉过敏、认知功能、情绪行为、抑郁症、神经元兴奋性和焦虑[18]。有研究发现[19]，在T2DM 患者中，CCL2水平与抑郁症状相关。这些研究表明，高水平的hsCRP、IL-1RA、IL-1、IL-6、IL-18、TNF 和低水平的脂联素与抑郁发病风险相关，上述因子的研究可能有助于为未来进一步了解炎症、糖尿病和抑郁症之间的关系提供信息。但未来的研究需进一步探索其他的炎症因子与糖尿病、抑郁之间的关系，为早期识别以及干预抑郁提供标志物。

3 高血糖状态促进海马细胞凋亡

海马参与许多中枢神经系统疾病发生机制，富含各种神经递质和受体。成人海马神经发生参与记忆和学习，神经发生的中断与认知障碍和情绪障碍（包括焦虑和抑郁）有关[20]。在下丘脑-垂体-肾上腺轴功能紊乱调节机制中也起到关键作用[21]。海马主要通过糖皮质激素受体对HAP 轴起到负反馈调节作用。糖尿病作为一个慢性应激事件，长期应激状态下，糖皮质激素释放过多，与海马结合的糖皮质激素受体相对减少，对HAP 轴负反馈效应减弱，最终体内释放过多糖皮质激素造成对海马细胞的损伤，加快海马细胞凋亡，最终诱发抑郁。在抑郁症和糖尿病的结构磁共振成像研究中发现，海马体体积的减少[22，23]。

Nishihama K 等[24]发现糖尿病组海马细胞表达Bad 水平较对照组升高。Bad 水平升高，会促进海马细胞凋亡，促进抑郁发生[25]。高血糖状态下，HAP 轴功能紊乱，脑内糖皮质激素受体表达下调，使细胞内催化谷氨酸合成谷氨酰胺的酶——谷氨酰胺合成酶合成减少，细胞内谷氨酰胺堆积并释放到细胞外，由于谷氨酸是主要的中枢兴奋性神经递质，从而引起海马的神经兴奋性毒性，导致海马损伤进而导致抑郁发生[26]。

以上研究均证实了高血糖通过促进海马细胞凋亡、HAP 轴紊乱导致情绪障碍，未来的研究可通过磁共振成像技术探索糖尿病所致抑郁患者的海马结构变化，为糖尿病抑郁机制的研究提供新的研究方法。

4 前额叶皮质损伤

前额叶皮质通常被称为脑部的命令和控制中心，是最高级别的联合皮质，与人类的注意、知觉、语言、能动性、计划性、工作记忆、控制干扰以及执行功能等方面有着重要联系，同时也是情绪中枢通路的重要环节之一。研究表明，糖尿病患者前额叶皮质体积明显小于正常人。Choi SE 等[27]发现T2DM 患者的前额叶皮质密度减小，且与认知呈正相关、HbA1c 值呈显著负相关，认为T2DM 患者表现为前额叶皮质损伤，与认知缺陷和血糖控制不良有关。但T2DM 患者额叶前部皮质特殊损伤的病因学尚未完全清楚。

研究表明，抑郁症的发生发展与大脑前额叶皮质损伤关系密切，尤其以左侧前额叶皮质损伤为主。大量前额叶皮质（PFC）及单光子发射计算机断层显像（SPECT）研究指出，抑郁症患者急性期前额叶皮质血流显著减少，导致神经元营养不良而抑郁症状明显，随着治疗后抑郁症状的好转，脑组织代谢、局部脑血流供应及脑功能可恢复正常[28]。Liu Z 等[29]发现谷氨酸通过与代谢型谷氨酸受体2/3 结合，激活下游细胞外信号调节激酶介导糖尿病并抑郁前额叶皮质的损伤。

以上研究表明抑郁和糖尿病可以通过前额叶皮质损伤这一共同的生物途径并行发展。关于糖尿病合并抑郁的脑回路研究主要集中在PFC 和海马体上，未来的研究可通过控制神经元活动的疗法逆转抑郁症患者的回路异常，为治疗难治性抑郁症患者带来希望。

5 交感-肾上腺-皮质醇失调

抑郁导致交感神经肾上腺系统激活，肾上腺素及去甲肾上腺素释放增多，导致胰岛素抵抗，糖化血红蛋白（HbA1c）、甘油三酯升高，血浆高密度脂蛋白（HDL）降低，最终诱发糖尿病。促肾上腺皮质激素释放激素（CRH）通过促肾上腺皮质激素释放激素1 型受体（CRHR1）抑制海马中神经胶质细胞CXCL5 的分泌来抑制突触形成[30]，CRHR1 可调节慢性应激状态下海马CA3 区神经元树突形态，在应激小鼠中可发现CA3 椎体神经元中表现出延迟的树突生长，海马突触相关蛋白的水平也显著下降，进而对海马神经元造成变性损伤，导致抑郁的发生[31]。

Wagner JA 等[32]发现糖尿病与抑郁症均伴有血皮质醇水平升高。Joshua JJ 等[33]回顾和总结了皮质醇失调和抑郁、糖尿病的双向联系，得出慢性抑郁导致下丘脑-垂体-肾上腺轴激活，血皮质醇增加、皮质醇昼夜变化降低，脂类、FFA 分解释放、内脏脂肪堆积，从而造成胰岛素抵抗及中央型肥胖，最终诱发糖尿病。

糖尿病患者血皮质醇升高，糖皮质激素与糖皮质激素受体结合激活肝脏中的酪氨酸氨基转移酶和色氨酸吡咯化酶，而血液中5-HT 的前体酪氨酸和去甲肾上腺素的前体色氨酸水平降低，继而造成5-HT1A 受体结合力下降，最终导致抑郁的发生。皮质醇升高可损伤海马、蓝斑等组织而导致神经元丢失，进而使海马发生器质性病变，损害海马对HAP 轴的负反馈调节机制，使海马长期暴露在高水平的皮质醇下而出现抑郁症状[34]。

以上研究表明交感-肾上腺-皮质醇失调是糖尿病患者抑郁症高患病率的关键环节，未来的研究可针对干预交感-肾上腺-皮质醇轴，进而改善抑郁症和糖尿病患者的预后。

6 血浆中神经营养因子水平降低

脑源性神经营养因子（BDNF）是神经营养因子家族中的重要成员，它调控神经细胞的生存、生长、分化、凋亡，在学习和记忆活动中也起关键性作用[35]。Marion M 等[36]认为BDNF 对胆碱能神经元、多巴胺能神经元的发育分化、生长再生具有保护和促进作用，5-羟色胺能的生长也受到BDNF 的刺激。有研究显示抑郁患者脑内多巴胺功能降低，BDNF 水平降低，多巴胺再生减少，进一步诱发抑郁。研究发现中枢内五-羟色胺含量降低是致抑郁症的重要原因，BDNF 可能通过作用于5-HT 神经元调节抑郁相关行为和应激脆弱性[37]。

Nguyen MM 等[38]发现T2DM 并发抑郁的保护因素为血清BDNF 水平，BDNF 等位基因Val/Met 变异为其独立危险因素。Lambert GW 等[39]采用直接颈内静脉采血的方法，比较糖尿病患者和对照组BDNF水平，发现T2DM 患者的血浆BDNF 水平降低。T2DM 患者血浆BDNF 水平降低，海马区BDNF 表达的mRNA 减少，BDNF 产生减少，造成前额皮质层和海马的神经细胞凋亡增加，神经可塑性下降，进一步诱发抑郁。

胶质细胞源性神经营养因子（GDNF）是转化生长因子β 超家族的重要成员，是一种大量表达于中枢和外周神经系统的小蛋白，被认为是迄今为止发现的对多巴胺神经元最有效的神经营养因子[40]。GDNF 具有促进神经元生长、分化存活的能力[41]。GDNF 是目前已知的神经营养因子中唯一的既可抗神经元凋亡，又可阻止神经细胞胞体萎缩的生物因子。Sharma AN 等[42]发现，与对照组相比，抑郁症患者的血液GDNF 水平显著降低；在抑郁症中，血液GDNF 水平作为抑郁症的一个整体的生物标志物。Mwangi S 等[43]通过分离小鼠胰腺β 细胞研究GDNF 在调节β 细胞存活的作用，发现GDNF 可增强人胰岛β 细胞的存活和增殖。研究发现与抑郁相关的GDNF 缺乏可能是糖耐量下降的原因之一。Yang Y 等[44]通过比较T2DM和糖尿病前期患者及正常糖耐量（NGT）组血清GDNF 水平，发现T2DM 组的血清GDNF 浓度显著低于NGT 组；另对296 例糖尿病患者GDNF、血糖、血脂、血压、体重指数、患者健康问卷（PHQ-9）得分、EuroQol-5 量表评分、糖尿病困扰量表评分、GDNF的单核苷酸多态性进行横断面研究，发现血糖控制水平和抑郁是GDNF 水平的独立因素。血清GDNF水平与空腹血糖，餐后2 h 血糖，HbA1c 和PHQ-9评分呈显著负相关。进一步提示GDNF 可能通过多种共同的途径在T2DM 和抑郁症中发挥重要作用。

以上研究表明，血浆中神经营养因子的变化是导致神经可塑性受损的基础，与糖尿病、抑郁的发展有因果关系。近年来，研究发现抗抑郁治疗可能通过增强神经元和突触可塑性的神经营养因子发挥作用，未来抗抑郁药的发展应以神经营养因子理论为基础。

7 总结与展望

糖尿病与抑郁症之间的关系是双向的。有一种假说认为抑郁症为因，糖尿病为果，抑郁症增加了调节激素的释放和作用，改变了葡萄糖的转运功能，增加了免疫炎症的激活，使得胰岛素抵抗和胰岛细胞功能障碍，导致T2DM 的发展。另一种假说认为糖尿病为因，抑郁症为果，T2DM 的社会心理负担可能带来抑郁症状的风险，与糖尿病相关的生化变化，如神经系统的觉醒，可能是糖尿病患者比非糖尿病患者患抑郁症风险增加的原因。然而，有研究表明T2DM只与轻度的抑郁风险增加有关，糖尿病和抑郁症的发病率之间只有很小的联系，但这是一个有待研究的问题。关于糖尿病与抑郁症之间双向性关系及其联系机制将成为糖尿病与抑郁症研究中值得关注的问题。未来的研究应该更多地关注抑郁症和糖尿病前期之间的关系，为及时干预提供机会，以减缓或停止糖尿病、抑郁症或两者的进程。