培唑帕尼致严重心功能不全1例

刘 芬，尹 月，陈素华，潘 勇，张艳华（.北京大学肿瘤医院暨北京市肿瘤防治研究所药剂科，恶性肿瘤发病机制及转化研究教育部重点实验室，北京 004；.湖南省肿瘤医院药学部，湖南 长沙 40000；.中山大学附属第七医院药剂科，广东 深圳 5807）

1 临床资料

患者，男性，63岁，既往高血压病史20余年，血压最高可达150/105 mm Hg（1 mm Hg = 0.133 kPa），长期规律口服马来酸左氨氯地平片（2.5 mg，qd）、琥珀酸美托洛尔缓释片（25 mg，qd）降压治疗，自述血压控制在100 ～ 110/50 ～ 60 mm Hg。2020年10月患者出现腰痛伴左侧小腿外侧放射痛，诊断为“左肾癌骨转移”。2021年1月19日行L5转移手术切除及骨水泥加固术，术后行L5-S1放疗。病理示伴肉瘤样分化的透明细胞型肾细胞癌。4月13日复查腰椎MRI示双侧肾上腺转移瘤较前明显增大，5月17日骨扫描示多发性骨转移。6月2日起使用培唑帕尼片（800 mg，qd）靶向治疗。基线心电图示窦性心率78 次·min-1，心脏超声示左室射血分数（left ventricular ejection fraction，LVEF）为59%，左室舒张功能减低，心肌酶谱未测，血压124/62 mm Hg。治疗期间出现血压升高、一过性腹泻、手足综合征，可以耐受，未予特殊处理。7月6日患者出现活动后气短，LVEF 55%，NYHA心功能分级为Ⅱ级。予患者沙库巴曲缬沙坦钠片（50 mg，bid）治疗后症状好转。9月22日因严重腹泻暂停培唑帕尼治疗，10月6日腹泻好转后将培唑帕尼剂量调整为600 mg，qd继续服用。5 d后患者再次出现喘憋，NT-proBNP 3362 pg·mL-1，LVEF 45%，NYHA心功能Ⅳ级。停用培唑帕尼后患者喘憋好转。10月22日复查心脏超声示：LVEF 35%，NT-proBNP 5139 pg·mL-1。11月2日起予患者沙库巴曲缬沙坦钠片（50 mg，bid）、阿替洛尔片（12.5 mg，bid）、螺内酯片（20 mg，qd）、地高辛片（0.13 mg，qd）、呋塞米片（20 mg，qd）联合治疗心功能不全。11月24日患者喘憋好转，窦性心率88次·min-1，血压109/53 mm Hg，LVEF 65%，NT-proBNP 3541 pg·mL-1。患者后续未再使用培唑帕尼治疗。

2 讨论

2.1 关联性评价

按照诺氏评估量表，培唑帕尼致心功能不全已有报道[1]（+1），本例患者首次服用培唑帕尼第35天后出现气短，LVEF 55%，NYHA心功能Ⅱ级（+2），后因腹泻停用培唑帕尼，腹泻好转后重启培唑帕尼治疗后5 d再次出现喘憋（+2），症状加重，LVEF降低至35%～ 45%，NYHA心功能Ⅳ级（+1），停药并治疗后症状缓解（+1）。但患者高血压病史20余年，服用培唑帕尼之前左室舒张功能减低，不能排除高血压导致心功能不全的可能性（-1）。综上，采用诺氏药品不良反应评估量表对本例患者发生的不良反应进行关联性评价，总得分为6分，即患者心功能不全的发生与培唑帕尼“很可能”相关。

2.2 培唑帕尼致心功能不全的可能机制

培唑帕尼是一种口服小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要通过抑制血管内皮生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptor，VEGFR）、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）、成纤维细胞生长因子受体（ fibroblast growth factor receptor，FGFR）等发挥作用。培唑帕尼致心功能不全的机制尚不明确，可能与该药抑制的靶点相关[1]。研究[2]显示VEGFR酪氨酸结构敲除的小鼠在压力超负荷条件下无法代偿性调节早期心脏重塑，增加猝死的风险。心肌细胞PDGFR信号传导在应激诱导的心脏血管生成中起着至关重要的作用，PDGFR敲除的小鼠暴露于负荷诱导的压力导致心功能不全和心力衰竭[3]。FGFR与心肌收缩力相关，FGFR受体急性表达可增强心肌细胞收缩力，慢性表达可致心肌细胞显著肥大并保持收缩功能[4]，抑制FGFR受体可能影响心脏重塑。

2.3 培唑帕尼致心功能不全的风险因素

根据相关指南[5]，肿瘤治疗相关心血管毒性的风险因素包括有心血管毒性的抗肿瘤药物、胸部放疗、心脏疾病史、基线心脏生物标志物异常、年龄、基础疾病和生活方式等。最新回顾性研究认为培唑帕尼启动前的蒽环类药物累积剂量＞ 225 mg·m-2、年龄≥60岁和BNP≥50 pg·mL-1是软组织肉瘤患者使用培唑帕尼致严重心功能不全的预测因素[6]。国内外个案报道发现年龄、基础疾病、心脏疾病史、既往使用具有心血管毒性的抗肿瘤药物（蒽环类、吉西他滨）可能是培唑帕尼致严重心功能不全的常见高危因素[7-14]。本例患者63岁，既往高血压病史20年，培唑帕尼治疗前左室舒张功能减低（LVEF 59%），属于肿瘤治疗相关心血管毒性的高危患者，建议进行一级预防的同时加强心电图、超声心动图和生物标志物的监测。

2.4 培唑帕尼致心功能不全的临床特点

培唑帕尼致心功能不全发生率约为11% ～ 15%，严重心功能不全发生率＜ 1%[1]。文献[7-14]报道培唑帕尼所致严重心功能不全的症状多为心悸、乏力、呼吸急促、运动耐力降低、心电图异常，偶有心率加快，偶见双下肢水肿，血压、血氧饱和度、呼吸基本正常，LVEF值随心功能不全症状加重进行性降低，肌钙蛋白正常或轻微升高，BNP显著升高。本例患者症状与以往文献报道基本相符，表现为喘憋、运动耐力降低，心率、血压、呼吸基本正常，LVEF、BNP显著升高，肌钙蛋白正常或轻微升高。指南[5]认为酪氨酸激酶抑制剂致心脏毒性多数可逆、非剂量依赖性、致心肌收缩力暂时性丧失，而不引起超微结构异常，属于Ⅱ型心脏毒性。回顾性分析2项舒尼替尼Ⅲ期临床研究的安全性数据发现，舒尼替尼所致心功能不全大多数可逆（56.7%）[15]，这与指南相符。培唑帕尼致心脏毒性较少见，笔者分析以往报道的15例培唑帕尼致心脏毒性的患者情况，结果显示该药致心功能不全的平均发生时间为给药后66 d，最快为给药后5 d。4例患者死亡，11例转归良好。3例患者发生心功能不全后减量或等量重启培唑帕尼均再次发生心功能不全。但由于个案信息数据有限，不能全面反映培唑帕尼致心功能不全的临床特点，仍需更多研究证实。药品说明书建议应根据患者心功能不全的严重程度停用或永久停用培唑帕尼。

综上，培唑帕尼致严重心功能不全的发生率低，发生机制尚不明确。建议临床应用该药时应提高警惕，筛查危险因素，关注患者症状与体征，监测心电图、超声心动图、生物标志物等，早发现早治疗是防止培唑帕尼引起心功能恶化的最关键措施。