皮下埋植缓释剂治疗慢性病的研究进展

邵敬津 罗玉梅,* 潘莹 卢丽娟 张秀婷

1 广东医科大学，湛江市 524000；2 广东省深圳市龙岗区人民医院，深圳市 518172

【提要】 慢性病是临床上常见的疾病，其发病机制尚未完全阐明。目前慢性病的治疗以口服药物为主，存在用药不便、胃肠道反应和费用高昂等不足。近年来，皮下埋植缓释剂治疗慢性病取得的疗效逐渐引起临床的关注，本文就皮下埋植缓释剂的原理及其在慢性病治疗中的应用的研究进展进行综述。

慢性病是对一类起病隐匿、病程长且病情迁延不愈，缺乏确切的传染性生物病因证据，病因复杂或病因不清的疾病的总称，主要包括心脑血管疾病(高血压、脑卒中和冠心病)、糖尿病、肿瘤、慢性阻塞性肺疾病等。慢性病不仅可造成患者心、脑、肾等重要脏器损害，还可导致心理疾病，致残、致死率高，严重影响患者劳动能力和生活质量[1-2]。目前慢性病的治疗主要依靠长期口服一种或数种药物，然而用药不便、胃肠道刺激和费用高昂等常导致患者有意或无意减药、停药，患者的治疗依从性降低，不利于改善患者预后。近年来不少的研究结果显示，皮下埋植缓释剂治疗慢性病患者具有良好的效果和明显的优势[3-5]。本文就皮下埋植缓释剂的原理及其在慢性病治疗中的应用的研究进展展开综述。

1 皮下埋植缓释剂的原理

皮下埋植缓释剂的原理是：将一定剂量的治疗药物与载体结合后埋植于机体皮下，使其以恒定的速度缓慢释放；药物通过局部毛细血管进入血液循环，避免了肝脏的首过效应，具有生物利用度高、血药浓度波动小、药效持久、副作用少、方便易行、患者接受度高等优点[6]。根据载体材料不同可将皮下埋植缓释剂分为非生物降解型和生物降解型两大类。非生物降解型皮下埋植缓释剂被广泛应用于临床，但因其载体在体内不能降解，需行二次手术取出；生物降解型皮下埋植缓释剂在药物释放的同时，载体材料也在同步降解，最后被机体吸收，避免二次手术。

2 皮下埋植缓释剂的应用

2.1 非生物降解型皮下埋植缓释剂 硅胶与硅橡胶均具有良好的生理惰性、生物相容性和安全性，是非生物降解型皮下埋植缓释剂最常用的载体材料[7]。含这种载体材料的非生物降解型皮下埋植缓释剂使药物以零级释放速率缓慢释放至局部组织，单位时间药物释放量与硅胶管表面积成正比，与硅胶管长度和管壁厚度成反比，与置入药物剂量无关，因此可通过调节载体的表面积、长度和管壁厚度获得理想的药物释放率[8-9]。

美国Titan(泰坦)制药公司和Braeburn制药公司联合研发的植入性丁丙诺啡于2016年5月首次获批上市，用于阿片类药物依赖的维持治疗。其载体由4根硅胶管组成，可在6个月内维持良好的疗效，明显减少了丁丙诺啡的口服用量，并且能够被安全移除[10]。朱德淼等[11]的研究报告，以硅胶管为载体的氟尿嘧啶植入剂在乳腺癌改良根治术后的局部化疗中具有较高的有效性和安全性。醋酸组氨瑞林植入剂将醋酸组氨瑞林包被于硅胶管，用于治疗儿童性早熟，改善儿童预期身高，于2007年在美国获批上市。Lewis等[12]的研究报告，植入性组氨瑞林治疗中枢性性早熟24个月与12个月时的效果相当，建议一次植入2年，可降低成本和减少植入手术次数，然而植入部位反应、皮肤瘢痕和移除过程中的易碎性可能会限制其广泛应用[13]。用硅胶管封装缬沙坦制作的缓释降压制剂埋植于自发性高血压大鼠皮下，可平稳降低血压达14 d，药效与口服药物无差别，且血药浓度更稳定，氨氯地平皮下埋植缓释剂也具有相似的效果[14-15]。皮下埋植缓释剂在高血压治疗领域具有极大的潜力，但其埋植有效期限、药物剂量、最适宜的载体数量、药物体内外释放规律和安全性仍需进一步研究。

与将硅胶管作为非生物降解型皮下埋植缓释剂载体不同，美国Durect公司开发了一种可皮下埋植的小型渗透装置(DUROS)，该装置可用于输送蛋白质、多肽等生物活性大分子药物，能保证药物在体内不会被快速分解，并且可以在很宽的输送速率范围内持续、缓慢、稳定地输送药物达3～12个月[16-18]。美国Alza公司以DUROS作为载体研制的醋酸亮丙瑞林(人工合成的九肽抗癌药物)微渗透泵型皮下埋植缓释剂，埋植于前列腺癌患者皮下可实现以零级速率释放药物12个月[19-21]，并保持药物浓度稳定，减少了抗癌药物的使用剂量和毒副作用[22-23]。美国Alza公司还将DUROS作为载体制成胰高血糖素样肽-1受体激动剂皮下埋植缓释剂治疗糖尿病，其能稳定释放药物6个月，且埋植处伤口无须特殊护理，具有使用方便的特点[16]。一种新型的通过磁力驱动的泵被应用于输送艾塞那肽(短效的胰高血糖素样肽-1受体激动剂)，其不需要针头和电池，只需在体外施加无侵入性磁力就能注入准确剂量的艾塞那肽。该泵采用特殊图案磁铁进行驱动，以防止可能由普通家用磁铁造成的意外药物输注。在自发性糖尿病大鼠中，应用磁力泵输注艾塞那肽具有与传统皮下注射艾塞那肽相似的疗效，其有望被应用于糖尿病患者[24]。

非生物降解型皮下埋植缓释剂植入体内后由于载体不能降解，长期用药者需反复手术植入和取出载体，导致机体局部炎症反应、黏连或瘢痕等损伤，同时难以保证所有使用者均能按期行手术取出载体，这在一定程度上限制其临床应用[25]。

2.2 生物降解型皮下埋植缓释剂 生物降解材料包括天然高分子材料和合成聚合物材料，其在生物机体中，在体液的作用下可不断降解并被机体吸收或排出体外，最终所植入的材料完全被新生组织取代[26-27]。

2.2.1 天然高分子材料 天然高分子材料大多来源广泛，具有良好的生物可降解性和生物相容性，常用的有壳聚糖、明胶、海藻酸钠等[28]。

壳聚糖与动物器官组织、细胞具有良好的生物相容性，降解后能被机体吸收，且无毒副作用[29-30]。可嵌入式壳聚糖微针和聚丙交酯阵列微针经皮给药系统能够将包裹的抗原完整、持续地输送到皮肤，提供持续的免疫刺激以提高免疫原性，在疫苗领域具有良好的应用前景[31-32]。李雅兰[33]的研究报告，吗啡-壳聚糖缓释微球和酒石酸布托啡诺-海藻酸钠微球-壳聚糖微球支架药物释放系统埋植大鼠皮下的镇痛效果均明显优于同剂量酒石酸布托啡诺水剂、吗啡水剂，有望应用于治疗慢性疼痛。黄丽霞[34]将抗肿瘤药物阿霉素与壳聚糖结合，制成壳聚糖纳米粒子和载药纳米复合水凝胶，结果显示两者均表现出pH响应的药物释放行为，即在中性条件下药物释放较慢，而在弱酸性环境中则药物释放较快，且药物释放率增加。两者在体外细胞实验中均表现出良好的抑制肿瘤细胞生长效果，尤其是在弱酸性条件下药物的响应性与持续性释放进一步增强了其抑制效果，有望应用于靶向肿瘤酸性微环境的药物递送系统。

明胶是胶原部分水解得到的一类蛋白质，具有比胶原更低的抗原性，并且保留了其氨基酸序列，增强了细胞的黏附活性，具有凝胶化、易成型、能被酶降解、易于被人体吸收等特性[35-36]。李黎明[37]基于天然细胞外基质成分透明质酸的交联反应和黏附肽的修饰建立三维凝胶埋植支架载体，利用该载体包载基因修饰的骨髓间充质干细胞，并和甲泼尼龙明胶微球缓释制剂进行联合埋植，对脊髓损伤后的神经组织进行修复，体内试验结果显示，埋植7 d时对促炎因子的下调作用和对抑炎因子的上调作用最为明显，埋植14 d和28 d时仍有明显的抑炎作用，并显著地促进了脊髓组织再生，有望应用于严重脊髓损伤后的神经组织修复治疗。

海藻酸钠是一种天然多糖，是从藻类中提取碘和甘露醇之后的副产物，经常用于制作核壳结构微球的外壳。Calasans-Maia等[38]发现包裹米诺环素纳米晶碳酸羟基磷灰石的海藻酸盐微球对粪肠球菌有较好的抗菌活性和促进骨再生作用，在控制慢性骨感染和骨再生修复的临床应用中具有极大的潜力。因海藻酸钠的载药量不甚理想，通常采用与其他物质共混的办法来改善其载药量；同时海藻酸钠的强度与韧性也不甚理想，使其在应用上受到限制[39]。

2.2.2 合成聚合物材料 常用的合成聚合物材料包括聚乳酸、聚己内酯、将无机材料与纳米技术结合的新型材料等，其可通过与不同的侧链基团结合改变结构来调节降解速度，并具有良好的力学性能和安全性，但其降解速度通常较慢，同时其降解产物会导致组织局部环境的酸性升高，可能在局部产生无菌性炎症，其使用受限。

最早应用于治疗慢性病的可降解皮下埋植剂为英国阿斯利康公司研发的醋酸戈舍瑞林缓释剂诺雷得，由丙交酯-乙交酯共聚物与醋酸戈舍瑞林共熔制成，埋植于患者腹部皮下，可维持有效血药浓度达28 d，主要用于前列腺癌、乳腺癌、子宫内膜异位症的治疗[40-42]。但丙交酯-乙交酯共聚物微球控释系统疏水性强，且存在突释现象，在降解过程中产生乳酸和乙醇，在局部形成酸性环境，使蛋白质变性，因此限制了其用于开发其他缓释药物。

Li等[43-44]研发的以高分子聚合物聚己内酯为载体的替诺福韦丙氨酰胺皮下埋植缓释剂，可在人类免疫缺陷病毒暴露前起预防作用，可减少感染后服用抗逆转录病毒药物的药量和服药频率。替诺福韦丙氨酰胺的释放速率与植入物的表面积、壁厚度和聚己内酯的分子量有关，且其在体外释放试验中以零级动力学释放长达120 d，通过降低药物释放速率甚至可持续释放超过240 d，但该缓释制剂在人体使用存在的远期安全性尚需大量的临床数据支持。卢丽娟等[15]在聚己内酯载体中加入氨氯地平制成皮下埋植缓释降压制剂，皮下埋植1次，即可平稳地降低自发性高血压大鼠血压并维持血压达标88 d，且能维持稳定的血药浓度。

Shafiu等[45]的研究报告，一种具有pH敏感特性和阿霉素负载能力的纳米载体在体外模拟的酸性肿瘤环境中的药物释放能力高于在正常生理(pH=7.4)条件下的药物释放能力，这种新型抗癌给药系统有望促进阿霉素在骨肉瘤患者中的临床应用。慢性骨髓炎是目前难治性疾病之一，抗生素与聚乳酸、丙交酯-乙交酯共聚物、聚己内酯结合制成超长效的抗生素缓释制剂，在机体内实现稳定、持续长久的药物释放，为骨髓炎的治疗提供一种新的治疗手段[46-49]。

3 小 结

综上所述，皮下埋植缓释剂治疗是一种安全有效并具有广阔前景的药物治疗方法，目前其应用集中在避孕、肿瘤化疗和戒毒等方面。随着社会发展和人口老龄化加剧，我国高血压、冠心病、糖尿病等慢性病的发病率持续升高，研发可应用于临床治疗这些慢性病的皮下埋植缓释剂具有重要意义。合适载体的研发是皮下埋植缓释剂的核心技术，非生物降解载体常用的是硅胶管。可降解载体虽具有众多优点，但其本身存在的缺陷限制了其在临床上的实际应用，如聚丙交酯、聚乙交酯及其共聚物均为结晶性聚合物，载体坚硬会引起患者不适，且其在降解过程中产生的酸性产物不仅可引起局部无菌性炎症[50-51]，还会影响药物吸收[52-53]。因此，尚需进一步深入研发合适的载体，这样才能更好地发挥皮下埋植缓释剂在慢性病患者治疗中的作用。