7例乙肝患者HBV转阴后肝功能异常情况分析

高欣欣

航天科工集团七三一医院感染科，北京市 100000

慢性乙型肝炎指的是临床携带乙肝病毒(Hepatitis B virus,HBV)，且具有慢性乙肝表现的一类疾病，患者主要表现为恶心、肝区疼痛、乏力等症状，可通过血液、母婴、性行为等途径传播[1]。HBV表面抗原是目前临床应用最广泛的诊断方法，认为HBV DNA转阴优先于抗原阴性[2]。但随着实时荧光定量PCR核酸分析技术的不断发展，越来越多的临床研究表明，存在HBV表面抗原阴性但血清HBV DNA阳性病例，故而诸多专家建议将HBV DNA转阴作为预后的评价指标[3]。现临床治疗乙肝主要以抗病毒药物为主，大多数患者HBV DNA转阴伴随肝功能恢复正常[4]。但仍存在部分患者HBV DNA转阴后肝功能生化指标仍反复异常，增加临床治疗困难度[5]。迄今为止，临床对乙肝患者HBV转阴后肝功能异常原因尚未给出具体解释，本文选取7例典型病例，分析其临床特点及肝功能异常的原因，以期为临床治疗方案的选择提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018年8月—2019年5月住院治疗的慢性乙肝患者7例，男4例，女3例，年龄24～51岁，平均年龄38.21岁，均符合《慢性乙型肝炎防治指南》[6]中慢性乙肝诊断标准。均参照《慢性乙型肝炎防治指南(2015年更新版)》[7]进行规范化治疗，治疗后HBV转阴，但生化指标检查显示其肝功能仍异常。均无合并系统性红斑狼疮、糖尿病、严重心肺功能衰竭、恶性肿瘤等其他疾病。本研究经医院伦理委员会批准，且患者均签署知情同意书。

1.2 治疗方法 根据患者病情选择抗病毒常规药物治疗，所有患者均符合药物适应证，病毒复制活跃，丙氨酸转氨酶(ALT)长期维持异常高水平，组织学检查显示有活动性病变。对代偿期肝病患者若表面抗原阳性而ALT≥2×正常值上限(ULN)，HBV DNA≥1×105拷贝/ml则给予普通注射用重组人干扰素α1b(深圳科兴药业有限公司，10μg/支，国药准字S10960058)，使用前加入1ml灭菌注射用水混合，皮下注射30～50μg/次，隔天1次；或口服恩替卡韦胶囊(福建广生堂药业股份有限公司，0.5mg，国药准字H20110172)，0.5mg/次，1次/d；阿德福韦酯片(福建广生堂药业股份有限公司，10mg×14片，国药准字H20070198)，10mg/次，1次/d；富马酸替诺福韦二吡呋酯片(天津葛兰素史克有限公司，0.3g×30片/盒，国药准字H20153090)0.3g/次，1次/d。若表面抗原阳性而ALT<2×ULN，则给予观察，若持续升高则给予上述治疗。若表面抗原阴性，则给予上述同样方法治疗。对失代偿期患者，则给予口服拉米夫定片(苏州葛兰素史克制药有限公司，0.1g×14s，国药准字H20030581)治疗，0.1g/次，1次/d。

1.3 观察指标 抽取患者空腹静脉血后提取血清，采用EXC220型号全自动生化分析仪(重庆中元汇吉生物技术有限公司，渝械注准20202220024)测定两组ALT、谷草转氨酶(AST)、总胆红素(TBIL)、γ-谷氨酰基转移酶(GGT)水平；采用实时荧光定量PCR核酸分析仪[西安天隆科技有限公司，国食药监械(准)字2011第3400565号]测定两组患者的HBV DNA水平，该项指标<2.0E+1 IU/ml时即为阴性。其中正常范围ALT:0～40U/L，AST:0～40U/L，TBIL:1.7～17.1μmol/L，GGT:11～50U/L。

1.4 统计学方法 使用SPSS19.0软件进行数据分析，其中计数资料以[n(%)]表示，使用χ2检验，各组资料呈偏态分布，以中位数表示数据的集中趋势，组间比较采用非参数检验，P<0.05表明差异有统计学意义。

2 结果

2.1 合并其他疾病分析 7例HBV转阴后肝功能异常的乙肝患者合并其他疾病中不明原因3例(42.86%)，占比最高，脂肪肝、自身免疫性肝病、药物性肝炎、其他感染各1例，占比均为14.29%。

2.2 合并不同疾病患者肝功能生化指标检测结果分析 7例HBV转阴后肝功能异常的乙肝患者合并不同疾病中脂肪肝者ALT、AST异常最明显，自身免疫性肝病者TBIL异常最明显，其他感染者GGT异常最明显，不明原因者ALT、AST、GGT指标异常最为明显，药物性肝炎TBIL、GGT异常最明显。见表1。

表1 合并不同疾病患者肝功能生化指标检测结果M(min～max)

2.3 7例患者HBV DNA转阴时间分析 7例HBV转阴后肝功能异常的乙肝患者HBV DNA转阴时间2～30周 1例(14.29%),31～60周2例(28.57%)，61～90周1例(14.29%)，>90周3例(42.86%)，>90周占比最高。

2.4 7例患者HBV DNA转阴时间与病程及治疗时间关系分析 7例HBV转阴后肝功能异常的乙肝患者HBV DNA转阴时间中位数为38周，以此为临界值将7例患者分为A组(HBV DNA转阴时间<38周)及B组(HBV DNA转阴时间≥38周)，B组平均病程(25.36年)长于A组(16.24年)，治疗时间(45.23周)长于A组(20.14周)。

3 讨论

乙肝是由HBV感染引起的慢性传染性疾病，好发于儿童及青壮年，是导致肝衰竭、肝硬化及肝癌的主要原因[8]。目前，临床诊断乙肝主要依靠表面抗原活性、特异性抗体及HBV DNA检测为主，其中实时PCR技术检测HBV DNA是临床对乙肝进行基因诊断的主要方法，通过检测体内病毒本身复制情况，反映治疗效果及预后状态[9]。

现代医学认为，乙肝发病机制较为复杂，与病毒感染、免疫失衡、炎症反应程度等均有关，而人体感染乙肝病毒后免疫功能紊乱，进一步导致肝脏及其他器官功能障碍[10]。肝脏作为人体蛋白质、酶类等物质合成代谢的主要场所，一旦功能损伤可影响物质代谢，并造成凝血功能障碍及血脂异常，ALT、AST、TBIL、GGT均是临床评估肝脏功能的敏感指标，可在一定程度上反映患者肝细胞损害程度[11]。部分报道显示，乙肝患者体内HBV DNA含量与肝功能具有一定相关性，可能是因为病毒不断复制可加重肝脏炎症因子浸润，进而使得肝细胞出现变性改变，血清学指标含量异常[12]。王海滨等[13]学者研究发现，随病毒复制量的增加，乙肝患者ALT、AST指标水平异常升高。苏晓明等[14]学者同样认为，不同HBV DNA含量水平的乙肝患者其ALT、AST、TBIL、αL岩藻糖苷酶(Alpha-L-fucosidase,AFU)等指标均不同，具有一定相关性。但随着研究的不断深入，实际临床工作中发现，乙肝患者肝功能受多种因素影响，部分患者血液中HBV DNA成功转阴，提示药物治疗具有一定效果，但其肝功能相关生化指标仍处于异常状态，给临床治疗工作带来困扰。

本文选取7例典型经规范治疗后HBV DNA成功转阴但肝功能指标仍异常的乙肝患者进行临床特点分析，结果发现所有患者合并其他疾病中不明原因占比最高，为42.86%，且此类患者ALT、AST、GGT指标异常最为明显，而药物性肝炎TBIL、GGT异常最明显，自身免疫性肝病者TBIL异常与药物性肝炎相当。由此可知，临床乙肝患者通常合并其他疾病，增加临床治疗困难度，其中脂肪肝可能与日常生活习惯有关，而其他原因引起自身免疫性疾病、感染性疾病等病因复杂，但可为临床对症诊治提供思路。7例患者均合并不同疾病，其中不明原因则提示对症治疗难度大，预后较差，这类患者经规范化抗病毒药物治疗后虽可见HBV DNA转阴，但一方面肝组织中的HBV DNA难以清除，后期不断复制加重肝细胞损伤，另一方面药物治疗后因自身合并疾病病因未能完全排除，后期还可加重肝损伤。

另外，7例患者HBV DNA转阴时间中>90周占比最高，为42.86%，而以HBV DNA转阴时间中位数为临界值分组后，转阴时间≥38周的患者平均病程及治疗时间均长于转阴时间<38周的患者，表明乙肝患者随病程的增加其HBV DNA转阴时间同样增加，同时治疗困难度亦随之上升。与黄遵仁学者[15]研究中乙肝患者HBV DNA的转阴时间与病程相关的结果具有一定相似之处。由此推测，乙肝患者合并不明原因的其他疾病往往病程较长，且临床治疗效果较差，其免疫力、营养状态等均较差，预后不良而肝功能损害严重。

综上所述，7例乙肝患者HBV转阴后肝功能异常42.86%合并其他不明原因的疾病，且HBV DNA转阴时间中>90周占比最高，出现肝功能生化指标异常的原因则可能出于此，临床需对该类患者给予预防性重视。