曲妥珠单抗联合卡培他滨、奥沙利铂治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者的疗效评价

王红丽 亚国伟 刘云鹤

南阳医学高等专科学校第一附属医院肿瘤内科3病区，南阳 473003

胃癌属临床常见恶性肿瘤之一，具有侵袭性强、预后差等特点，起病原因临床尚未明确指出，多认为与遗传、免疫、环境等因素有一定关联性，病症早期症状不明显，易被患者所忽视，相关调查发现，约70%以上胃癌患者确诊时已进展至中晚期，严重影响患者身体健康［1-3］。卡培他滨、奥沙利铂为临床针对胃癌患者常用治疗药物，可有效缓解患者病情，延长患者生存期，但临床实际应用时发现，对部分患者效果欠佳。故临床应积极优化治疗方案，以提高整体治疗效果。曲妥珠单抗是种单克隆抗体，单抗是抗HER2受体，可利用拮抗机体HER2信号起到抑制细胞生长效果，在临床肿瘤治疗应用广泛。另有研究发现，血清基质金属蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9，MMP-9）、基质细胞衍生因子1α（stromal cell-derived factor-1α，SDF-1α）、血管内皮生长因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）与胃癌发生发展密切关联［4］。但在卡培他滨、奥沙利铂治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者基础上，加用曲妥珠单抗能否进一步调节血清MMP-9、SDF-1α、VEGF水平临床鲜有报道。基于此，本研究前瞻性选取南阳医学高等专科学校第一附属医院109例老年Her-2过度表达胃上部癌患者，旨在探究曲妥珠单抗辅助治疗的应用价值，现报道如下。

资料与方法

1、一般资料

经南阳医学高等专科学校第一附属医院医学伦理会批准，选取2017年1月至2020年6月南阳医学高等专科学校第一附属医院109例老年Her-2过度表达胃上部癌患者，进行前瞻性随机平行对照研究，按随机数字表法分成A组和B组。A组55例，男31例，女24例，年龄60～73（66.37±2.64）岁；TNM分期：29例Ⅲb期，26例Ⅳ期；体质量指数17.9～26.8（22.38±1.62）kg/m2。B组54例，男29例，女25例，年龄20～77（47.78±7.65）岁；TNM分期：27例Ⅲb期，27例Ⅳ期；体质量指数18.1～27.2（22.61±1.63）kg/m2。除年龄外，其余2组基线资料均衡可比（均P＞0.05）。

2、选例标准

纳入标准：经X线钡餐检查、腹部超声、纤维胃镜检查、螺旋CT等相关检查确诊为胃上部癌；Her-2表达水平≥75%；心电图正常；患者及其家属知情并签署同意书；无精神病史。排除标准：伴其他恶性肿瘤；依从性差；严重器质性疾病；过敏体质；认知功能不全；自身免疫性病症；血液系统病症；预计生存期≤3个月；无法耐受者。

3、方法

B组：接受卡培他滨（正大天晴药业集团股份有限公司，国药准字H20143044）联合奥沙利铂（山东罗欣药业集团恒欣药业有限公司，国药准字H20123344）治疗，卡培他滨1 000 mg/m2，2次/d，第1～14天口服；奥沙利铂85 mg/m2，第1天静脉滴注。A组：于B组的基础上予以曲妥珠单抗（上海罗氏制药有限公司，国药准字J20110020）治疗，初次8 mg/kg，以后用量为6 mg/kg，第1天方法。14 d为1个周期，2组持续4个周期。

4、疗效评估标准

2组均于治疗4周期后实施疗效评估，完全缓解（CR）：病灶消失，维持时间＞1个月；部分缓解（PR）：病灶较治疗前缩小≥30%，维持时间＞1个月；稳定（SD）：病灶较治疗前缩小＜30%，未出现新病灶；进展（PD）：病灶未见缩小或出现新病灶。CR、PR计入客观缓解率。

5、观察指标

（1）比较2组客观缓解率。（2）比较2组治疗前、治疗4周期肿瘤标志物［糖类抗原242（CA242）、糖类抗原199（CA199）、癌胚抗原（CEA）］以及血清MMP-2、VEGF、SDF-1a水平，取晨空腹静脉血6 ml，室温凝固，3 000 r/min转速离心10 min（离心半径10 cm），分离取上层血清（平分为2份），1份以化学发光免疫分析法测定血清CA242、CA199、CEA水平，另1份，酶联免疫法检测血清MMP-2、VEGF、SDF-1α水平。（3）比较2组不良反应发生率，包括腹泻、恶心、骨髓抑制、肝功能损害、四肢麻木等。

6、统计学分析

SPSS22.0处理，计量资料采取Bartlett方差齐性检验与Kolmogorov-Smirnov正态性检验，均确认具备方差齐性且近似服从正态分布，以（±s）表示，两组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验，计数资料以例（%）表示，采用χ2检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

结 果

1、客观缓解率

A组客观缓解率为72.73%，较B组51.85%高（χ2=5.060，P=0.025），见表1。

表1 2组老年Her-2过度表达胃上部癌患者治疗后客观缓解率对比[例（%）]

2、肿瘤标志物水平

治疗前，2组血清CA242、CEA、CA199水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗4周期，A组血清CA242、CEA、CA199水平较B组低（均P＜0.05）。见表2。

表2 2组老年Her-2过度表达胃上部癌患者治疗前后肿瘤标志物水平对比（mg/L，±s）

表2 2组老年Her-2过度表达胃上部癌患者治疗前后肿瘤标志物水平对比（mg/L，±s）

注：A组采用曲妥珠单抗联合卡培他滨、奥沙利铂治疗，B组采用卡培他滨联合奥沙利铂治疗；CA242为糖类抗原242，CEA为癌胚抗原，CA199为糖类抗原199；与同组治疗前对比，a P＜0.05

组别A组B组t值P值例数55 54 CA242治疗前85.14±7.03 83.98±7.89 0.811 0.419治疗4周期32.56±4.96a 56.35±4.18a 27.054＜0.001 CEA治疗前71.15±6.42 69.29±6.57 1.495 0.138治疗4周期18.45±2.25a 27.65±3.08a 17.831＜0.001 CA199治疗前450.98±25.47 442.87±26.26 1.637 0.105治疗4周期195.68±13.54a 282.43±18.35a 28.121＜0.001

3、血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平

治疗前，2组血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平比较，差异均无统计学意义（均P＞0.05）；治疗4周期，A组血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平较B组低（P＜0.05）。见表3。

表3 2组老年Her-2过度表达胃上部癌患者治疗前后血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平对比（±s）

表3 2组老年Her-2过度表达胃上部癌患者治疗前后血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平对比（±s）

注：A组采用曲妥珠单抗联合卡培他滨、奥沙利铂治疗，B组采用卡培他滨联合奥沙利铂治疗；VEGF为血管内皮生长因子，SDF-1α为基质细胞衍生因子1α，MMP-9为基质金属蛋白酶-9；与同组治疗前对比，a P＜0.05

组别A组B组t值P值例数55 54 VEGF（pg/ml）治疗前47.32±6.43 45.51±6.42 1.471 0.144治疗4周期15.09±3.26a 22.27±3.46a 11.153＜0.001 SDF-1α（pg/ml）治疗前72.19±6.51 70.23±6.38 1.587 0.115治疗4周期17.65±5.78a 25.20±6.33a 6.505＜0.001 MMP-9（bg/ml）治疗前701.86±34.72 690.59±34.54 1.699 0.092治疗4周期213.53±27.85a 286.17±30.23a 13.051＜0.001

4、不良反应发生率

2组腹泻、恶心、骨髓抑制、肝功能损害、四肢麻木不良反应发生率对比，差异均无统计学意义（均P＞0.05），见表4。

表4 2组老年Her-2过度表达胃上部癌患者治疗后不良反应发生率对比[例（%）]

讨 论

HER-2为表皮生长因子受体家族成员之一，其定位于染色体17q21上，当受致癌因素影响后，可促进机体肿瘤细胞增殖、侵袭、转移、黏附，相关研究证实，HER-2可于卵巢癌、胃癌、肺癌、乳腺癌等癌细胞内检测出来，其能通过激活VEGF启动因子，致使其于mRNA及蛋白内呈高表达状态，从而促进肿瘤细胞生长［5-6］。

现阶段，临床针对老年Her-2过度表达胃上部癌患者尚无特效治疗方案，多采用卡培他滨、奥沙利铂控制病情进展，其中前者经口服进入机体后，可通过肿瘤组织胞苷脱氨酶作用下转化为氟尿嘧啶，从而达到抑制肿瘤细胞DNA合成、复制目的［7］。后者属铂类衍生物，其是以DNA为靶作用部位，通过铂原子和DNA链形成交联，从而阻断肿瘤细胞DNA复制、转录，达到控制病情目的［8］。2者联合应用虽具一定疗效，但整体治疗效果不理想。本研究在卡培他滨、奥沙利铂治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者基础上，加用曲妥珠单抗进行辅助治疗，数据显示，A组客观缓解率为72.73%，较B组51.85%高（P＜0.05），由此说明，在卡培他滨、奥沙利铂治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者基础上，加用曲妥珠单抗可进一步提高疗效。原因分析为曲妥珠单抗为DNA衍生单克隆抗体，其可选择性作用于机体HER-2高表达肿瘤细胞，抑制HER-2和HER1、HER4或HER3形成异源二聚体，从而促使细胞信号传导系统传递减弱，达到抑制肿瘤细胞增殖效果［9］。故加用曲妥珠单抗辅助治疗可进一步提高整体治疗效果。此外，本研究数据还显示，治疗4周期A组血清CA242、CEA、CA199水平均较B组低（均P＜0.05），血清CA242、CEA、CA199均为广谱肿瘤标志物，在多数恶性肿瘤中呈高度表达状态，评估其水平对病情监测、疗效评价具有重要价值［10-11］。由此客观证实，在卡培他滨、奥沙利铂治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者基础上，加用曲妥珠单抗可进一步调节血清CA242、CEA、CA199水平，发挥显著抗肿瘤效果。

另有研究指出，血清MMP-9、VEGF、SDF-1α均可参与胃癌发生、发展，其中血清MMP-9可通过降解机体血管基底膜，促使内皮细胞释放、迁移，血清SDF-1α可通过结合趋化因子受体CXCR4，促进血管生成；而血清VEGF可于肿瘤局部作用于内皮细胞，促进新生血管结构形成［12］。本研究创新之处在于，在既往基础上还对2组治疗前后血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平进行测定及对比，数据显示，治疗4周期A组血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平均较B组低（均P＜0.05），提示在卡培他滨、奥沙利铂治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者基础上，加用曲妥珠单抗可进一步调节血清MMP-9、VEGF、SDF-1α水平，有效抑制肿瘤细胞生长。此外，本研究数据还显示，2组不良反应发生率对比，差异均无统计学意义（均P＞0.05），说明，加用曲妥珠单抗治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者亦不会明显增加不良反应发生风险，安全性较高。

综上所述，在卡培他滨、奥沙利铂治疗老年Her-2过度表达胃上部癌患者基础上，加用曲妥珠单抗可进一步提高疗效，调节肿瘤标志物水平，抑制肿瘤细胞生长，且不明显增加不良反应发生风险，安全性高。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突