在JAK 抑制剂失效后：继续还是切换？来自注册管理机构 JAK-pot 协作的数据

王心雨，刘昱东

作者单位：100005 北京，北京医院，国家卫健委北京老年医学研究所

JAK(Janus kinase inhibitors)抑制剂是一类靶向合成改善病情抗风湿药(biologic disease-modifying antirheumatic drug，tsDMARDs)，目前在风湿免疫领域主要用于治疗类风湿关节炎(rheumatoid arthritis，RA)[1]。随着新的Janus激酶抑制剂(JAKi)的出现，具有了不同的Janus激酶(JAK)抑制曲线，在RA患者对第一个JAKi反应不足后，有可能使用另一种JAKi进行治疗。Pombo-Suarez等[2- 3]在《风湿病学年鉴》发文，比较了第一次Janus激酶抑制剂(JAKi)失败后继续应用JAKi或者改用生物改善病情抗风湿药(bDMARD)对于RA患者的有效性。

这是一项对JAK-pot项目中17个国家登记处前瞻性收集数据的协作观察研究。该研究前瞻性收集了JAKi治疗失败且随后接受第二次JAKi或bDMARD治疗的RA患者的数据。基线定义为第一次JAKi失败后每次治疗的开始日期。为了减少缺失数据的数量，基线特征被估算为基线日期前2个月至基线日期后1 d之间的时间窗口中可用的值。每个疗程定义为从治疗开始到治疗停止、参与登记结束或随访结束(2021年11月)，以先到者为准。停药原因分类为无效、不耐受或其他。主要结果是药物保留，在所有登记处都进行了评估。次要结果[1]是停止第二次治疗的原因取决于停止第一次JAKi的原因和随着时间的推移临床疾病活动指数(CDAI)的演变[2]。CDAI不包括急性期反应物，因此比疾病活动量表更适合衡量疾病活动。协变量是性别、年龄、疾病持续时间、血清阳性、先前使用的bDMARD数量、第一次JAKi的类型、停止第一次JAKi的原因(缺乏疗效/不良事件(AE)/其他)、第一次JAKi的治疗时间、吸烟(曾经/从不)、合并症(存在/不存在)、伴随的糖皮质激素(存在/不存在)、csDMARD治疗(是/否)、CDAI 和功能状态。使用标准描述性统计分析基线特征，24例患者的暴露值具有有效值。对于所有分析，缺失使用链式方程的多重插补来插补协变量。对于主要结果，通过对数秩检验和调整潜在混杂因素的Cox回归分析评估。使用线性回归模型估计临床疾病活动指数(CDAI)随时间的变化，调整混杂因素。对于次要结果，检查停止第一次JAKi的原因与停止后续治疗的原因之间的关联在循环器和切换器组之间，其使用了Fisher精确检验。对于1年的疾病活动，其使用三步程序来确定治疗反应差异。同时使用线性回归估计了药物转换组疾病活动的变化，并调整了混杂因素。

该研究共收集了来自17个国家的2 000例JAKi治疗失败的患者，其中365例接受了第二次JAKi治疗，1 635例转为使用bDMARD。与改用bDMARD的患者相比，开始另一种JAKi的患者年龄更大、病程更长、血清反应阳性率更高、既往接受过bDMARD的次数更多并且首次JAKi治疗的暴露时间更长。大多数患者接受托法替尼(61.5%)或巴瑞替尼(37.2%)作为首次JAKi。当停止第一次JAKi的原因是缺乏疗效时，两个治疗组中的大多数患者也会因此而停止(组间差异：P=0.52)。如果第一个JAKi因AE而停用，而使用了第二个JAKi，则停止其原因更有可能是另一个AE，而如果使用bDMARD，则检测到更多的变异性(P=0.01)。更换药物治疗组的平均CDAI改善为10.8(95% CI 3.4至18.2)，而bDMARD组为10.4(95% CI 3.1至17.7)(P=0.79)。

该研究是在当前临床实践的真实条件下进行的，其结果表明在第一次JAKi失败后，使用第二次JAKi或者是改用bDMARD具有相似的效果。然而，当第一个JAKi因AE停止时，第二个JAKi也更有可能因另一个AE而停止，这可能表明在这种情况下切换到bDMARD可能是更合理的选择。