新型脂肪因子鸢尾素与缺血性脑卒中关系的研究进展

邹丹 汤永红 夏凤娟

缺血性脑卒中（Ischemic stroke，IS）指由各种原因所致局部脑组织缺血缺氧坏死，出现临床上对应的神经功能缺失表现。在全球范围内，卒中是第二大死亡合并残疾原因，其中缺血性卒中占比最高，约62.4%[1]。代谢综合征（Metabolic syndrome，MS）是一组以“胰岛素抵抗”为中心环节的心血管危险因素，包括中心性肥胖、高血压、高血脂和糖尿病等[2]。动脉粥样硬化（Atherosclerosis，AS）是一种慢性自身免疫炎性疾病，其病理生理过程包括脂质浸润、血管平滑肌细胞激活、内皮功能障碍、血栓形成、氧化应激和血管炎症等，炎症促进了斑块的形成和发展，最终导致斑块破裂引发急性心脑血管事件[3]。脂肪因子是指由脂肪组织产生的各种生物活性物质，具有调节机体代谢、炎症和内分泌功能[4]，鸢尾素最初被发现时为一种肌因子，近年来被定义为一种新型抗炎脂肪因子[5]，与MS、AS、IS 的发生发展及预后密切相关。

1 鸢尾素

鸢尾素于2012 年被发现，以希腊信使女神Iris 的名字命名，是一种由运动诱导产生的来源于Ⅲ型纤连蛋白结构域包含蛋白5（FNDC5）的循环多肽[6]。其由转录共激活因子PPARγ 及其辅激活因子-1α（PGC1α）调节，可激活脂肪组织产热功能，导致机体能量消耗增加，改善葡萄糖耐量减轻胰岛素抵抗，还可减少肝脏脂质积累[7]。其作为能量代谢的重要调节剂，对2 型糖尿病（T2DM）和肥胖症具有保护作用，参与心血管系统的调节，在情绪调节中充当行为抗抑郁药，可防止骨质流失和肌肉萎缩，除此之外还能增加脑源性神经营养因子（BDNF）的表达，对大脑认知功能产生有益影响[8]。由此可见，鸢尾素具有强大的潜在治疗作用。

2 鸢尾素与MS

目前在肥胖及糖尿病等代谢性疾病中循环鸢尾素水平存在争议。首先，关于鸢尾素与肥胖，有动物研究结果表明肥胖与骨骼肌中鸢尾素前体（FNDC5）基因表达呈正相关，但循环中鸢尾素水平往往较低[9]。相反，也有研究显示，空腹血糖受损的肥胖个体与葡萄糖耐量正常的非肥胖个体相比，肥胖个体具有更高浓度的循环鸢尾素[10]。鸢尾素作为一种抗炎脂肪因子，在肥胖患者中水平降低表明机体对疾病的抵抗能力减弱，而鸢尾素水平升高一方面可能与机体对鸢尾素的敏感性降低有关，这与肥胖相关胰岛素抵抗中胰岛素水平升高相似，即存在鸢尾素抵抗[11]，另一方面其分泌增加可能作为机体的一种适应性反应，以抵消过度肥胖导致的胰岛素抵抗对葡萄糖稳态的损害。并且有研究表明，循环中高鸢尾素水平可以预测与肥胖患者减重后体重反弹相关的胰岛素抵抗发生[12]。其次，关于鸢尾素与胰岛素抵抗，既往有研究显示循环鸢尾素与非糖尿病患者的胰岛素抵抗直接且正相关[13]，近年来陆续发现鸢尾素可通过不同通路和途径来改善肥胖和T2DM 中的胰岛素抵抗[14～16]。最后，关于鸢尾素与糖尿病，近年来的一项荟萃分析显示T2DM 组患者的循环鸢尾素水平低于对照组[17]，在糖尿病或肥胖动物模型中，鸢尾素可改善血糖并促进体重减轻[18]。但也有研究显示，T2MD 患者血浆鸢尾素水平升高，这可能是机体恢复葡萄糖耐量的生理尝试或抵抗代谢压力的防御机制[19]。由此可见，在肥胖或T2DM 患者中循环鸢尾素水平降低，可通过增加循环鸢尾素水平来减轻体重及改善胰岛素抵抗，但当机体出现明显胰岛素抵抗或存在鸢尾素抵抗时，其循环水平则有可能升高，而升高的循环鸢尾素可作为胰岛素抵抗的预测因子。

3 鸢尾素与IS

3.1 鸢尾素与内皮功能障碍目前多个临床前模型评估了鸢尾素在内皮功能障碍发展中的可能作用。Song 等[20]研究首次证明鸢尾素可通过激活细胞外信号相关激酶（ERK）信号通路促进内皮细胞增殖，通过上调Bcl-2 和下调 Bax/Caspase 水平来减少高糖诱导的细胞凋亡。Zhang 等[21]实验表明用外源性鸢尾素治疗可通过上调蛋白激酶B/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白/S6 蛋白激酶1/核因子E2 相关因子2（AKT/mTOR/S6K1/Nrf2）通路来增加血管内皮细胞活力和刺激新生血管生成，但是，斑块新生血管生成也可能导致AS 斑块不稳定，从而引起斑块破裂出血和血栓形成[22]。此外，鸢尾素还可通过AMP活化蛋白激酶-内皮一氧化氮合酶（AMPK-eNOS）通路促进内皮依赖性扩张改善血管内皮功能[21]。因此，鸢尾素可通过各种通路参与内皮细胞增殖和凋亡、刺激新生血管生成及改善血管内皮功能。

3.2 鸢尾素与氧化应激Askari 等[23]研究显示，用鸢尾素干预可减少导致AS 的氧化应激对血管内皮细胞的损伤。研究表明，鸢尾素通过激活核因子E2相关因子2/血红素加氧酶-1（Nrf2/HO-1）信号通路，增加包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶-9（Cat-9）和谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等在内的关键抗氧化酶的表达，抑制过氧化氢的产生，从而保护血管内皮细胞免受细胞氧化损伤[24]。此外，在AS 中，巨噬细胞内脂蛋白过多会激活细胞内质网应激并引发细胞凋亡，导致内容物释放到细胞外从而恶化斑块炎症状态，影响斑块稳定性[25]，鸢尾素可通过抑制内质网应激通路来减少细胞凋亡，从而延缓疾病进展。

3.3 鸢尾素与血脂异常鸢尾素可能通过抑制脂肪生成和调节脂质稳态，建立一个AS 性血脂异常的潜在治疗靶点。一方面，鸢尾素可通过依赖于AMP 活化蛋白激酶（AMPK）和甾醇调节元件结合转录因子2（SREBP2）信号传导的机制来抑制肝脏胆固醇的产生[26]，另一方面，鸢尾素的过表达可以通过上调肝脏和肠道中ABCG5/ABCG8 的表达，从而增加胆汁胆固醇的转运和粪便胆固醇的输出，改善高脂血症[27]。

3.4 鸢尾素与慢性炎症有研究提出鸢尾素不仅抑制促炎细胞因子的产生，还影响AS 病变中炎症细胞行为[28]。鸢尾素通过抑制ROS-NLRP3 炎性小体信号传导来缓解糖基化终产物诱导的炎症反应[29]，通过抑制氧化低密度脂蛋白诱导的细胞炎症和细胞凋亡显著降低了载脂蛋白E 缺陷小鼠的AS[30]。这些均表明鸢尾素有可能作为控制AS 相关慢性炎症的新靶点。

3.5 鸢尾素与IS 的发生发展鸢尾素可通过调节不同的通路在IS 发生发展中发挥保护性作用。Guo 等[31]研究显示，鸢尾素可以抑制脑组织中基质金属蛋白酶-9 的表达和活性，通过影响血脑屏障的通透性来保护其免受破坏。此外，研究人员证明了鸢尾素在细胞凋亡、氧化应激和炎症反应中的保护潜力[23]，这些疾病过程是脑损伤急性期的主要病理变化，可导致严重的神经功能障碍和不可逆的神经元死亡[32]。近年来的研究显示，鸢尾素可通过激活BDNF 和ERK1/2（增殖通路）抗凋亡信号通路减少脑梗死的体积和减轻脑水肿[33]，通过抑制ROS-NLRP3 炎症信号通路减轻氧-葡萄糖剥夺（OGD）诱导的氧化应激和炎症反应[34]，通过激活Notch 信号通路减弱炎症反应来减轻脑水肿，减少海马神经元的凋亡来改善神经功能[35]，还可通过下调TLR4/MYD88 通路减少NF-κB 激活引发的炎症级联反应，减少脑缺血再灌注后的损伤[36]。此外，徐瑄培等[37]研究表示，鸢尾素可减轻新生大鼠的缺血缺氧性脑损伤，且疗效与其使用剂量有关。总之，这些结果均表明鸢尾素可能在IS 期间发挥神经保护作用，且其疗效可能存在剂量依赖性。

4 IS 的治疗及预后

Guo 等[38]研究得出，低中强度的有氧运动可能通过促进脑组织中鸢尾素的分泌来减轻脑损伤引起的血脑屏障损伤，而且，其神经保护作用与外源性鸢尾素的治疗相同，甚至还有研究表明，当无法进行身体活动时，鸢尾素注射液可以替代运动[39]，这对改善IS 患者中长期卧床者的预后具有重要意义。另外，鸢尾素还可提高其他治疗方法的疗效，近年来研究表示，干细胞移植疗法将是改善脑损伤后行为障碍和促进脑损伤恢复的有效方法，而鸢尾素可能是从各个方面增强其疗效的新型理想靶点[40]。

鸢尾素与IS 后痴呆及抑郁相关。既往动物实验研究显示，FNDC5/Irisin 在大脑中高度表达，并且可能通过调节BDNF 水平参与海马神经的发生，影响记忆和认知功能[41]。最近的一些研究也表明，鸢尾素通过激活自噬作用减少老年痴呆小鼠淀粉样蛋白积累，从而对认知功能和记忆产生保护作用[42]。不仅如此，鸢尾素在由IS 导致的认知功能障碍中也具有重要作用，Jin 等[43]研究结果表明，鸢尾素可以通过上调klotho 基因的表达来预防脑缺血后的死亡率和改善认知功能障碍。IS 后抑郁（PSD）是老年IS 患者中常见且严重的心理并发症，患有PSD 的个体预后较差，死亡风险增加，生活质量下降[44]。Wang 等[45]已经证明，鸢尾素通过调节大脑前额叶皮层的能量代谢，在诱导慢性不可预测应激大鼠的抗抑郁样作用方面发挥着至关重要的作用。而且，血清鸢尾素水平降低是发生PSD 风险的有力生物标志物[46]。最近的一项研究表明，早期PSD 病史还会增加老年患者5 年内IS 后痴呆的风险[47]，由此可见，鸢尾素与IS 后的认知功能障碍及抑郁均有着密切联系，有可能成为其治疗靶点，针对PSD 的早期干预，还有可能减少老年患者IS 后痴呆的发生，这对提高其生活质量具有重要意义。此外，研究表明，IS 患者血清中鸢尾素浓度较高时，神经功能障碍的恢复较好，血清鸢尾素水平可以预测IS 患者的短期预后[48]。

5 总结与展望

鸢尾素作为一种保护性脂肪因子，参与了以胰岛素抵抗为中心环节的代谢综合征的发生发展，通过减少内皮功能损伤、抑制氧化应激、改善血脂异常、促进抗炎等在预防AS 方面具有直接作用，通过影响血脑屏障的通透性以及在氧化应激、炎症反应、细胞凋亡等方面影响IS 的疾病进展，而且，鸢尾素还可以在IS 后痴呆以及IS 后抑郁等常见IS 并发症的治疗中发挥重要作用，循环中鸢尾素水平对IS 患者的短期预后具有较好的预测价值。目前综合相关研究大多来自动物实验，未来我们应该增加鸢尾素在IS 治疗中的临床研究，并且可以扩大样本量，为IS 的治疗及改善其预后提供更多的临床依据。