酶，人体内的纳米机器

2022-02-08杨冬

百科知识 2022年22期

杨冬

在细胞中，生命信息如同一条河流，从DNA（脱氧核糖核酸）流向RNA（核糖核酸），再流向蛋白质。其中，DNA相当于一个永久的信息储存场所，RNA则是它的临时拷贝。根据RNA上的信息，细胞可以合成蛋白质。

在细胞中，蛋白质有许多“具体工作”，它的功能涉及生命的各个方面。比如，蛋白质可以构成细胞的结构部件，即“细胞骨架”。这些细胞骨架不仅可以为细胞提供力学支撑，还是细胞内物质运输的“高速公路”。蛋白质也可以形成各种通道和转运体，从而让细胞内外实现物质交流。在蛋白质的诸多功能中，最为人瞩目的是作为细胞内的机器，装配（合成）或拆卸（分解）各种细胞内物质的功能。拥有这类功能的蛋白质被称为酶，它们是生物催化剂，可以促使细胞内物质发生化学反应。酶的工作是细胞里每时每刻发生的各种新陈代谢的基础。

其实，酶并不都是蛋白质。有研究发现，有些RNA也具有酶的活性，可以促进某些化学反应。有科学家认为，很可能生命最初的形式就是大量能够不断复制的RNA，他们将其称为“RNA世界”。随着RNA之间的互相竞争越来越激烈，生命日益复杂化，产生了比RNA更稳定的DNA，生命信息得以长久储存；同时，也产生了具有更强的催化功能的蛋白质以完成各类化学反应；最后，还进化出了细胞膜，把这些成分都包起来，形成一个稳定的环境—细胞。随着时间的推移，今天的大部分酶都已演化为基于蛋白质的一种物质。

让酶发挥作用的活性口袋

酶如何发挥作用呢？我们知道，蛋白质都是由氨基酸线性连接构成的，比如包含“丙氨酸-甲硫氨酸-亮氨酸-谷氨酸-丙氨酸”的这样一段序列。一般人可能会认为，蛋白质的结构就像一长串念珠，其实这个理解不全面。事实上，氨基酸通过线性连接成长链（称为肽链）后，在细胞内会折叠成一个具有特定形状的三维结构，这个过程就是蛋白质的折叠。只有正确折叠后的蛋白质才会具有特定的功能。反之，如果蛋白质在不利的外界条件下失去了它的三维结构，就会失去它的功能，这个过程被称为“变性”。最常见的导致蛋白质变性的因素是高温。例如，鸡蛋煮熟后就不能孵化小鸡了，因为高温已经让鸡蛋中的蛋白质变性，使之不再具备原有功能。

酶基于蛋白质，也有折叠结构。在正确折叠的酶中，我们往往可以看到它有一个“口袋”。酶就在这个口袋中进行化学反应，所以它也被称为活性口袋。人体消化道里最常见的胰蛋白酶，是消化食物中的蛋白质的基本工具，因为只有把蛋白质分解成氨基酸后，人体才能吸收它们。胰蛋白酶的活性口袋刚好可以容纳它能够切割的肽段（肽链的一部分），而且活性口袋里含有丝氨酸。丝氨酸上的羟基（-OH）在胰蛋白酶里起着剪刀的作用，可以与肽段上要切割的部位进行反应，从而把肽段切开，完成消化蛋白质的任务。

由于活性口袋对于酶的功能至关重要，所以如果能找到一种方法把这个口袋“堵上”，就可以让酶丧失原有的功能。比如，人体内含有一种胰蛋白酶抑制剂，其功能就是在不需要胰蛋白酶发挥作用的环境下抑制它的功能，防止它消化人体自身组织。要知道，我们的身体也是由蛋白质构成的。有些植物也会分泌胰蛋白酶抑制剂，作为一种自我保护机制，防止动物食用它们。胰蛋白酶抑制剂也是一种蛋白质，可以天衣无缝地结合在胰蛋白酶的活性口袋中，将其严丝合缝地堵上。同时，这种蛋白质又很难被胰蛋白酶切割。胰蛋白酶相当于被套上了“保险鞘”，其功能就被关闭了（图1）。

癌症克星：酶抑制剂

既然人体可以产生“堵上”活性口袋的抑制剂，我们能否人工合成此类抑制剂从而抑制酶的功能呢？

实际上，在用于治疗疾病的药物中有很大比例是根据这个原理研制的。这些药物有的是人工合成的化学分子，有的是从生物中提取的天然物质，它们都有一个靶点，通常这个靶点就是某类酶。这些药物可以进入靶点蛋白质的活性口袋，从而发挥作用。也有一些药物不会进入活性口袋，而是结合在其他位置上，结合可以导致酶的结构发生变化，从而改变活性口袋的结构，使其失去功能。

新一代的抗肿瘤药物蛋白激酶抑制剂的研制，也是基于这个原理。在人体细胞中，蛋白激酶是一类专门给其他蛋白质加上磷酸基团的酶。通过加上磷酸基团，蛋白激酶可以激活或者抑制被它修饰的蛋白质。在一个细胞中，各种蛋白质之间都有联系，比如，蛋白质A和B可以激活C，然后C会激活D。给某个连接通路的蛋白质加上磷酸基团，意味着打开或关闭这条通路的开关，而被蛋白激酶控制的很多通路都与细胞生长有关。在一些细胞中，往往由于某些蛋白激酶的突变，导致与细胞生长有关的通路被持续启动，从而使细胞无限生长，产生了肿瘤。因此，对于药物开发者来说，设法关闭某些通路的开关，使相应的蛋白激酶失去活性，就可能抑制肿瘤细胞的生长。

目前，已有多种针对蛋白激酶的药物上市。比如，治疗肺癌的易瑞沙是一种抑制表皮生长因子受体的药物（图2）。表皮生长因子是细胞之间传递信息的信使，它也是一种蛋白质。细胞会将表皮生长因子分泌到其周围区域。如果附近的细胞表面有表皮生长因子受体，细胞分泌出的表皮生长因子会结合到受体上（该受体也是一个蛋白质，定位在细胞膜上），从而让受体中的蛋白激酶发挥作用，启动几个有利于细胞生长的通路。在肿瘤细胞中，表皮生长因子受体经常发生突变，导致它即使没有与表皮生长因子结合也能持续让蛋白激酶发挥作用。也就是说，发生突变的表皮生长因子受体可以不受调控地开启下游的、与细胞生长有关的通路开关。这对于某些肿瘤细胞维持其不受控制的生长起着关键作用。这些肿瘤包括某些类型的肺癌，通过使用易瑞沙以及其他表皮生长因子受体抑制剂，医生们可以减缓此类肿瘤的发展，从而延长患者的生存时期。

在细胞中催化完成一系列相关化学反应的不同的酶，其实是在空间上结合在一起的“组合”。例如，不同的酶可能分布在几个蛋白质上，这些蛋白质可以互相结合形成一个复合体；另一种可能是，一个蛋白质可以有多个区域，每一个区域单独形成一个酶。如果将一个酶比作一个机器，所有催化各种化学反应的酶就构成了一条“生产线”。

比如，细胞可以利用简单的含有两个碳原子的化合物（该化合物来自糖类的代谢过程）合成含有十几个碳原子的脂肪酸长链。在生物体内，脂肪酸可以储存暂时不用的能量。合成脂肪酸是一个复杂的过程，包含了多个步骤，需要多种酶参与。这些酶并不是孤立分散在细胞质中的，它们会组合在一起。不同的生物具体的组合方式也不同，可以是多个蛋白质互相结合（每一个只包含一种酶），也可能是一个蛋白质包含多种酶。无论是哪种形式，最终都是利用酶作为机器，形成一条合成脂肪的“生产线”。