结直肠进展期腺瘤的临床特点及危险因素分析

俞骁珺， 谢 玲， 周郁芬， 忻笑容， 陈 平

上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区消化内科，上海 201801

结直肠癌是目前全球高发的恶性肿瘤之一，根据2020年全球最新癌症负担数据显示，全球结直肠癌总体发病率升至第三位，而癌症死亡原因升至第二位[1]。因此，早发现、早诊断对结直肠癌的诊治至关重要。结直肠腺瘤作为结直肠癌的癌前病变，其中结直肠进展期腺瘤(advanced colorectal adenoma，ACA)具有较高癌变率，因此，在结直肠癌筛査中具有十分重要的意义[2]。本研究通过回顾4 502例结直肠腺瘤患者的临床资料并进行危险因素分析，为结直肠癌筛查提供依据。

1 资料与方法

1.1 研究对象连续纳入2013年1月至2021年12月在上海交通大学医学院附属瑞金医院北部院区就诊、符合条件的结直肠腺瘤患者。纳入标准：临床资料和肠镜检查资料完整，内镜图片清晰，有病灶组织病理学资料。排除标准：(1)确诊为胃肠道恶性肿瘤患者；(2)炎症性肠病患者；(3)遗传性非息肉性大肠癌，家族性腺瘤性息肉病者，其他结肠腺瘤综合征患者。研究方案经上海交通大学医学院附属瑞金医院伦理委员会审核批准[批号：(2017)瑞北伦审第(2)-1]，入选患者均知情同意。

1.2 方法研究对象于肠镜检查前完成临床资料采集(包括姓名、性别、年龄、身高、体质量、主要临床症状、既往史、家族史、用药史、烟酒史等)。检查前流质饮食1 d(便秘患者流质饮食3 d)，检查前夜服用比沙可啶肠溶片(便塞停®)5 mg，检查前6 h服用复方聚乙二醇电解质散(合爽®)2 000 ml进行肠道准备，检查过程中对发现的病灶进行观察，包括分布部位、数量、形态、大小，并根据具体情况行内镜下切除，所得组织标本行病理学诊断。

1.3 诊断标准本研究所指结直肠腺瘤，采用2019年WHO结直肠肿瘤病理学分类中[3]定义的普通型腺瘤(本研究不包括锯齿状病变)，其中ACA定义为具备以下三项之一者：(1)病灶直径≥1 cm；(2)绒毛状腺瘤或混合性腺瘤中绒毛样结构超过25%；(3)伴高级别上皮内瘤变。多发性腺瘤特性的描述采用直径最大或病理级别最高者，如两者非同一枚腺瘤，取病理级别较高者。

2 结果

2.1 一般情况共纳入4 502例符合条件的结直肠腺瘤患者，男3 025例，女1 477例；年龄(60.7±11.1)岁(21～93岁)。其中ACA患者2 202例(ACA组)，非ACA患者2 300例(对照组)。本研究将患者的主要临床表现分为5类，包括无症状且粪隐血试验(fecal occult blood test，FOBT)阴性、无症状但FOBT阳性、大便性状或习惯改变、腹痛或腹胀及其他临床表现。ACA组中无症状且FOBT阴性(37.1%)及FOBT阳性(9.3%)的占比较对照组高(34.2%、7.2%)，两组间差异有统计学意义(P<0.05)(见表1)。

表1 ACA组与对照组临床表现比较[例数(%)]

2.2 两组腺瘤内镜下表现ACA组中符合ACA标准中病灶直径≥1 cm者共2 105例，符合病理绒毛样结构超过25%者共749例，符合病理合并高级别上皮内瘤变者109例。分别对两组腺瘤内镜下表现进行对比，单发或多发性腺瘤方面，两组均以多发为主，但ACA组中多发病例更多(76.9%)，两组间差异有统计学意义(P<0.05)；在结直肠分布情况方面，两组间差异无统计学意义(P>0.05)；腺瘤形态方面，ACA组中亚蒂腺瘤占比(59.4%)和长蒂腺瘤占比(26.7%)均明显高于对照组(48.4%、5.5%)，两组间差异有统计学意义(P<0.05)(见表2)。

表2 ACA组与对照组腺瘤内镜下表现比较[例数(%)]

2.3 ACA腺瘤危险因素的单因素与多因素Logistic回归分析对ACA危险因素进行单因素分析，其中性别、年龄、超重(BMI≥24 kg/m2)、一级亲属结直肠癌家族史、服用阿司匹林、吸烟、饮酒、高血压、脂肪肝方面，ACA组与对照组之间的差异均有统计学意义(P<0.05)。而BMI、糖尿病方面，两组间的差异无统计学意义(P>0.05)(见表3)。

表3 ACA危险因素的单因素分析[例数(%)]

纳入上述变量构建多因素Logistic回归方程，结果显示，年龄越大，ACA发生风险越高(OR=1.01，95%CI：1.004～1.016，P=0.001)；超重(BMI≥24 kg/m2)增加ACA发生的风险(OR=1.169，95%CI：1.03～1.327，P=0.016)；一级亲属结直肠癌家族史增加ACA发生的风险(OR=1.32，95%CI：1.113～1.566，P=0.001)；服用阿司匹林减少ACA发生风险(OR=0.677，95%CI：0.524～0.875，P=0.003)；吸烟增加ACA发生风险(OR=1.306，95%CI：1.123～1.519，P=0.001)。而性别、饮酒、高血压、糖尿病、脂肪肝不是ACA发生的独立危险因素(P>0.05)(见表4)。

表4 ACA危险因素的多因素Logistic回归分析[例数(%)]

3 讨论

ACA作为结直肠癌的癌前病变一直备受关注，2013年一项3.6万人的队列研究[4]发现，预计55～80岁人群中从ACA到结直肠癌累积转移率超过60%。因此，ACA的早期诊治对阻断结直肠癌的发生具有重要意义，避免了结直肠癌造成的医疗经济负担和患者身心健康受到的损害。目前普遍认为ACA的发生受多种因素影响，2018年一篇荟萃分析[5]提出,一般风险人群ACA与结直肠癌的最常见的危险因素是年龄、性别、一级亲属的家族史、BMI和吸烟，而本研究结论相似地显示了ACA与年龄、超重、一级亲属结直肠癌家族史、服用阿司匹林、吸烟这5个因素相关，以下分别进行讨论。

根据本研究结果，年龄越大ACA发生风险越高，且一级亲属结直肠癌家族史增加ACA发生的风险，这符合肿瘤发生规律，但需要关注的是，本研究中ACA患者最小年龄为21岁。越来越多的研究者将目光投向青中年发病的ACA与结直肠癌的关系。Kushnir等[6]对<45岁的ACA患者进行免疫组化检测发现青中年发病的情况多为散发，而很少存在如林奇综合征等息肉病基础。2021年一篇荟萃分析[7]提出,青中年ACA的发生率约9%，并随着年龄的增长而增加，且青中年发病的患者异时肿瘤发病率约6%。另一方面，尽管结直肠肿瘤并非遗传性疾病，但具有一定家族聚集性。Ng等[8]一项横断面研究中，在无症状人群中，有结直肠癌家族史的患者肠镜检查发现ACA的概率是无家族史患者的6倍。因此，2021年美国结直肠癌多学会工作组更新了肠镜筛查建议[9]，建议一般风险人群的起始筛查年龄为45岁，对于一级亲属结直肠癌家族史的患者建议初始筛查年龄为40岁或更早。在我国目前开展的结直肠癌筛查中起始年龄为50岁，而部分有家族史的青中年人因缺少相关宣教错过了更早发现结直肠肿瘤的机会，因此我们建议除了对一般风险人群的普查，同时应重视具有家族史的青中年人群，建议酌情更早地进行肠镜筛查。

烟草作为公认的致癌物，不仅对呼吸道产生影响，对胃肠道同样造成危害，根据本研究结果，吸烟会增加ACA的发生风险。Botteri等[10]荟萃分析显示，吸烟者的结直肠腺瘤发生风险是从不吸烟者的2.14倍，戒烟者依然是从不吸烟者的1.82倍，其中ACA相关性强于低风险腺瘤。Raimondi等[11]荟萃分析显示，吸烟对结直肠腺瘤的影响与基因的多态性有关，其中GSTT1无效基因型被认为是结直肠腺瘤风险，因此我们认为长期吸烟史应作为筛查高危人群的项目之一。

超重方面，Okabayashi等[12]荟萃分析显示，与BMI<25 kg/m2的受试者相比，BMI≥25 kg/m2的受试者结直肠腺瘤的患病率显著更高。Ben等[13]荟萃分析中也得到类似的结论，且BMI每增加5个单位会增加结直肠腺瘤的风险，相较于直肠腺瘤相比，BMI增加与结肠腺瘤的关联更强。在另外2篇荟萃分析[14-15]中，同样证明了超重与结直肠腺瘤的关系，并提出联合BMI和腰围或腰臀比可更好地帮助判断。根据《中国居民营养与慢性病状况报告(2020年)》[16]最新数据，目前我国成年居民超重率已达到34.3%。超重人群的增加同时也预示着结直肠肿瘤患病率的增加，因此,鼓励超重人群控制体质量的同时，建议这部分人群早期进行肠镜筛查。

目前国际上普遍推荐阿司匹林作为预防结直肠肿瘤复发的药物之一。Tangrea等[17]研究提出，服用NSAIDs作为化学预防可降低结直肠腺瘤复发率，在ACA中尤为明显，且服用阿司匹林与腺瘤复发率具有剂量效应。Baron等[18]双盲随机试验中同样提出服用阿司匹林可有效降低ACA的复发，但较前者不同的是，他们认为服用81 mg阿司匹林者优于服用325 mg阿司匹林者。在Benamouzig等[19-20]研究中服用阿司匹林可以有效降低结直肠腺瘤1年复发率，但在4年的随访时未见该效应，通过对ACA免疫组化检测发现这些病灶均强表达COX-2，提出阿司匹林的保护作用主要见于COX-2初始表达低的患者。本研究中的患者服用阿司匹林往往因为心脑血管疾患，而并不是出于预防结直肠腺瘤的目的。主要因为阿司匹林可造成上消化道症状，而在国内未被推广。因而阿司匹林在中国人群中对结直肠腺瘤的化学预防作用有待进一步的研究探讨，包括适合中国人群的药物剂量及疗程。

此外，在本研究中，ACA组患者以无症状且FOBT阴性及无症状但FOBT阳性的比例相对较高。这部分人群因临床症状不明显，易被忽视。因此对人群筛查除了开展风险因素调查之外，建议同时予以FOBT检查以提高筛查效率。FOBT目前作为结直肠癌筛查项目之一，在多个研究中均显示可降低结直肠癌的死亡率[21-24]，推荐将FOBT作为定期的大规模人群结直肠癌筛查项目[23]。2021年一项荟萃分析[25]提出FOBT阳性结果后延迟肠镜检查与结直肠癌及ACA检出率增加有关，因此，建议对FOBT阳性患者应及时进一步肠镜检查。

综上所述，广泛全面开展肠镜筛查受到了经济性、可行性及安全性等方面的限制，而在有限的设施、人力资源情况下，更高效地早期发现ACA并进行干预是阻断结直肠癌发生的重要举措，因此，进一步制定高危人群的筛选并进行肠镜检查是现阶段最佳选择。