新型冠状病毒奥密克戎变异株及其亚系的流行病学及病原学特征

徐俊贤 张昌 邓小玲 黄淑芬 陈美钟 卢晓贤

1 南方医科大学公共卫生学院，广州 510515；2 广东省疾病预防控制中心，广东新发突发传染病防治工作站，广州 511430；3 中山大学公共卫生学院，广州 510080

新型冠状病毒肺炎 （COVID-19） 是由新型冠状病毒（SARS-CoV-2）引起的传染性疾病。SARS-CoV-2 已经形成多个变异株，WHO 将目前变异株分为关切变异株（VOC）和感兴趣变异株（VOI）。B.1.1.529 变异株于2021年11月24日由南非首次报告，2021年11月26日被指定为VOC 并将其命名为奥密克戎（Omicron）[1]。Omicron 传播迅速，很快取代德尔塔（Delta）成为流行毒株，并已形成多个亚系，本文就Omicron及其亚系的流行情况，以及区别于其他变异株的关键突变位点等病原学特征进行阐述。

一、Omicron 变异株流行现状

2022年4月27日，WHO 发布的COVID-19 流行病学周报显示，过去30 d 上传到GISAID 的257 337 条序列中，Omicron 变异株序列256 684 条（99.7%）[2]，Omicron 已成为全球优势株。Omicron 变异株主要亚系包括BA.1、BA.1.1、BA.2和BA.3，以及在少数国家出现并很可能进一步传播的BA.4和BA.5。其中，BA.2 为主要流行毒株，占93.6%[3]。美国、英国和新加坡等不同国家的报告显示，4月份疫情主要由BA.2变异株引起[4-6]。自2021年12月9日，天津市报道了我国首例Omicron 无症状感染者[7]以来，Omicron BA.2 亚系已成为我国的流行毒株，且以轻型和无症状感染者为主，占比达到了95%以上[8-9]。

二、Omicron 变异株及其亚系的结构特征

1.Omicron 变异株

相比既往的VOC 变异株，Omicron 变异株结构在编码区和非编码区域具有更多的突变，超过97%的突变存在于编码区域[10]，其中S 蛋白突变对Omicron 遗传特性和表型的改变有重要作用。S 蛋白包括S1 和S2 两个亚基，S1 上包含负责识别宿主细胞受体的N 端结构域（NTD）和受体结合结构域（RBD），RBD 能促进S 蛋白与宿主血管紧张素转换酶2（ACE2）之间的结合，有助于SARS-CoV-2 进入细胞，增强感染。有研究表明，RBD 和ACE2 之间的结合自由能（BFE）与病毒感染率成正比[11-14]，BFE 越高，病毒感染率增高。Omicron相较于武汉株出现一些新的S 蛋白突变位点[15]，比如在S1中，新增G142D、V213G；在RBD 中，新增G446S、Q493R、G496S、Q498R 和Y505H，它们与ACE2 和抗体结合位点重叠；在S1/S2 中，新增了D614G、H655Y、N679K、P681H；在S2 中，新增了N764K、D796Y、Q954H 和N969K[16-17]，详见表1。

表1 奥密克戎变异株各亚系S 蛋白突变位点的比较

Omicron 的某些S 蛋白突变已经被证明具有关键作用[18]，详见表2。免疫突破方面，K417N 突变已被证明对疫苗产生的中和抗体具有较大的破坏作用，该突变也是Beta 变异株的关键突变；E484A对疫苗的影响能与K417N 互补，进一步提升Omicron 免疫突破能力，而Y505H 能削弱许多已知的抗体和RBD 复合物。传染性方面，N501Y 在之前的一些变异株中也出现，能增强S 蛋白与ACE2 受体的结合[19]，Q498R 增强S蛋白与ACE2 受体的结合[20]，N501Y 和Q498R 的组合可以进一步增加结合亲和力；T478K 是Delta 变异株中的两个RBD突变之一。除此之外，E484K 突变已被证明在Gamma 株中有引起再感染的能力[21]。

表2 奥密克戎变异株重要S 蛋白突变及其作用

2.BA.1 亚系

BA.1 在非结构蛋白（NSP）3、NSP4、NSP5、NSP6、NSP12、NSP14、S 蛋白、包膜蛋白、膜蛋白和核衣壳蛋白上至少有60个突变[22]，S 蛋白包括至少30 个氨基酸取代，3 个缺失和1 个插入，其中16 个特征突变为A67V、H69del、V70del、T95I、V143del、Y144del、Y145del、N211del、L212I、ins214EPE、S371L、G446S、G496S、T547K、N856K、L981F。BA.1 亚系15 种氨基酸取代发生在RBD 中：G339D、S371L、S373P、S375F、K417N、N440K、G446S、S477N 、T478K、E484A 、Q493R 、G496S、Q498R、N501Y、Y505H，其中N440K、T478K 和N501Y 已被证明能增强Omicron 变异株的传染性，G446S、Q493R、G496S、Q498R、Y505H 已被证实可以增强与ACE2 受体的结合力和免疫逃逸。此外，对于一些非RBD 突变，比如H655Y位于furin 裂解部位的近端，可能会增加尖峰裂解，进而有助于传播[23]。

3.BA.2 亚系

BA.2 谱系的S 蛋白共有31 个突变，10 个特征突变为T19I、L24S、P25del、P26del、A27S、V213G、T376A、R408S、S371F、D405N。BA.2 相比BA.1 具有20 个S 蛋白突变的不同[24]。BA.2 与BA.1 结构的不同对受体结合或与相邻刺突单体相互作用有不同的影响，比如在氨基端结构域NTD，BA.2 特异性取代T19I 消除了N17 的糖基化位点[25-26]，氨基酸位置24～26（BA.2）、69～70 （BA.1）、142～144 （BA.1） 的缺失以及A27S（BA.2） 取代与中和单克隆抗体的抗性有关[27]。

此外，BA.2 的结构特征在地理位置上存在差异，菲律宾和中国香港的BA.2 拥有独特的突变，即ORF1a：A2909V 和ORF3a：L140F，这些突变后面主要在菲律宾、中国香港和日本出现，而在欧洲的BA.2 序列中则很少发现[28]。ORF1a：A2909V 是NSP4 的突变，尽管尚未对这种特定突变的功能意义进行实验研究，但已知的是NSP4 是病毒复制所需的蛋白质[29-30]，因此ORF1a：A2909V 很可能促进BA.2 的转录或翻译。暂未有学者对ORF3a：L140F 突变的功能意义进行实验研究，但ORF3 已被证实有助于病毒离子通道（病毒孔蛋白）的释放[31]。

4.BA.3 亚系

从目前流行情况来看，相较于BA.1 和BA.2，BA.3 传播能力较弱，导致的病例也较少。BA.3 亚系S 蛋白中有33 个突变，其中31 个与BA.1 共有，相比BA.1 缺少了ins214EPE、G496S、T547K、N856K 和L981F，但拥有BA.2 亚系的2 个突变S371F 和D405N[16]，这可能是造成BA.3 比BA.1 和BA.2传播能力弱的原因。

三、Omicron 变异株的传染性及重症情况

1.传染性

目前研究表明，Omicron 变异株比其他VOC 变异株更具传染性。来自南非流行病学数据显示，Omicron 感染者大约25 d 内即达到了每日总感染人数的90%，而Beta 和Delta 变异株在暴发后约100 d 内才分别增加到每日总感染的50%和80%[32]。一项研究测量了BA.1、BA.2 和BA.3 变异株的RBD 和ACE2 之间的结合自由能（BFE），结果分别为2.60、2.98 和2.88 kcal/mol，远高于其它SRAS-CoV-2，其中，BA.2变异株最具传染性，其传染性分别是原始SARS-CoV-2 和Delta 变异株的20 倍和4.2 倍，是BA.1 的1.5 倍[24]，因此，该研究的预测数据也验证了BA.2 取代了其它谱系成为当下流行株的事实。

基本复制数R0是用于衡量传染病传播潜力的一个定量参数，R0数值大小和疾病的流行有着必然联系[33-34]。南非国家传染病研究所确定2021年11月下旬在豪登省流行的Omicron 变异株R0高于2，而9月流行的Delta 变异株R0值远低于1，表明Omicron 很可能传播得比Delta 快得多，感染的人更多[35]。有效再生数Re是指在某种程度上具有免疫力的人群中，一个指示病例的平均感染人数，Re也称为随时间变化的有效再生数（Rt），随时间变化的Rt是评估当前控制措施是否有效的重要参数[36-37]。目前有研究指出在世界范围内，BA.2 的Re比BA.1 平均高出1.40 倍，BA.2 的Re甚至高于BA.1.1[38]。BA.2 的R0和Re值证实了其能快速取代BA.1，成为全球主要优势株。

对于Omicron 为何具有如此强的传染性，专家认为Omicron 在鼻腔中产生的病毒颗粒浓度更高，在上呼吸道系统中的复制速度比以前所有形式的病毒都快[39]。Omicron 变异株不像早期SRAS-CoV-2 需要依靠TMPRSS2 细胞酶来分解其刺突蛋白进入细胞，而是细胞会将Omicron 变异株整个吞下，然后进入核内体的胞内小泡中，在尚未到达肺部和其他普遍表达TMPRSS2 的器官时就开始起作用，这相比于其他变异株更具有传播优势[40]。

2.再感染情况

根据南非流行病学证据，Omicron 再感染风险有所增加，南非第4 波疫情（Omicron 变异株引起）再感染与原发感染与第1 波疫情的估计风险比达到1.75 （95%CI：1.48～2.10），且研究表明Omicron 引起的再感染并非免疫力下降，而是免疫逃逸所致[41]。来自法国的调查显示，Omicron 出现之前，再感染属于罕见事件 （低于法国确诊的COVID-19 病例的1%），但在Omicron 变异株出现和传播后 （2021年12月至2022年2月），再感染的频率急剧增加，超过2月中旬确诊的COVID-19 病例总数的4%[42]。目前也正在评估BA.2 与BA.1再感染的风险。感染BA.1 后再感染BA.2 已有记录，英国已检测到少量潜在的BA.1 原发感染后的BA.2 再感染病例[43]。

3.重症情况

与Delta 变异株相比，感染Omicron 变异株的患者住院率和疾病严重程度降低[44-46]，以轻型及无症状感染者为主。目前尚不清楚Omicron 致病性降低机制，L452R 突变的缺失可能是其中因素之一。L452R 是唯一出现在Delta 变异株但在Omicron 变异株中不存在的RBD 结构域突变，有研究开发了一种包含L452R 突变的Omicron 变异株（Omicron-L452R），结果发现Omicron-L452R 变异株通过增强S 蛋白的裂解增强了融合性和传染性，大大增加了Omicron 变异的风险，可见L452R 是一个危险的突变[47]。关于BA.1 和BA.2 引起的重症风险差异，目前来自丹麦的数据未发现BA.1 和BA.2 感染个体之间在住院或死亡率方面存在显着差异[48]。英国方面也未发现感染BA.2 后住院风险比BA.1 更高的证据（BA.2/BA.1住院风险比为0.94 ，95% CI：0.88～1.00）。对于这种“变弱”在多大程度上归因于疫苗的接种还是归因于病毒本身，南非科学家通过分析Omicron 变异株早期激增期间受感染成人的住院和死亡风险，发现25%可归因于病毒本身的特性[49]。

四、疫苗有效性及重组变异情况

1.疫苗有效性

来自23 个实验室的中和数据分析发现，在接种两针次疫苗的个体中，Omicron 相对于野生株的抗体滴度下降超过95%[50]，这与最近的接种辉瑞疫苗对BA.1 和BA.2 的中和研究结果一致，即与野生株SARS-CoV-2 相比，疫苗针对BA.1和BA.2 的中和抗体滴度较低，对BA.2 的中位滴度比BA.1低1.3～1.4 倍，但接种第三针疫苗能提高对BA.1 或BA.2 的中和抗体滴度[51]。来自挪威的研究也表明，与未接种疫苗的病例相比，第三剂疫苗能有效降低Omicron 和Delta 的住院风险[52]。中国的一项回顾性研究表明，60 岁及以上的Omicron感染者接种国产疫苗后发展为肺炎的风险降低70%～80%，在接种加强针的60 岁及以上人群中没有出现重症Omicron病例[53]。这些研究都提示了尽管现行疫苗对Omicron 株有效性有所下降，但依然有效，特别是加强针接种的重要性。

2.重组变异株情况

目前Delta、Omicron 以及Omicron 亚系之间的重组体引人关注。WHO 3月22日流行病学周报中通报了3 种SARSCoV-2 重组变异株，Pangolin 谱系将这3 种重组变异株分别命名为XD（Delta 与OmicronBA.1 法国丹麦分支重组，包含非结构蛋白NSP2 上的E172D 核苷酸突变），XF [Delta 与OmicronBA.1 英国分支重组，在非结构蛋白NSP3（核苷酸位点5,386） 末端附近有一个断点]和XE （OmicronBA.1 与OmicronBA.2 英国分支重组，包含NSP3：C3241T，V1069I 和NSP12：C14599T 三个突变）[54]。XD 目前主要在法国、丹麦和比利时等欧洲国家出现。XE 重组变异株是三种重组体中最可能形成社区传播的变异株。英国于2022年1月19日通过测序发现首例XE 病例，而截至2022年3月22日，英国已报道637 例XE 病例，而且数量还在增加[5]。目前WHO 表示没有任何证据表明这些重组变异株与更高的传染性或更严重的结果相关，未来需警惕出现跨物种的重组事件，原因一是Omicron 变异株传染性很强，二是除人类以外很多物种已显示对SARS-CoV-2 易感[55]。除BA.1、BA.2 和BA.3，南非已检测到Omicron 的新谱系BA.4 和BA.5，已成为南非的主要谱系[56]，目前研究表明BA.4 和BA.5 已经显示从BA.1 引发的免疫力中逃脱[57]，未来或取代BA.2 成为全球流行毒株。

五、结语

综上所述，Omicron 具有多个亚系，比以前的VOC 变异株传播性更强，但引起的重症及住院风险有所下降，且接种疫苗能有效降低Omicron 引起的重症及住院风险，因此，疫苗接种依然重要，特别是加强针的推广。目前Omicron 已经发生重组，但暂无证据表明Omicron 重组变异株的传播力和疾病特征与Omicron 存在明显不同。加强疫苗接种、变异监测以及落实非药物防控措施，依然是当前新型冠状病毒肺炎疫情防控的重要措施。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突