沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤的临床研究

吴昆 彭晓慧 朱伟 闵美兰

摘要：目的 观察沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤的临床治疗效果。方法 选取恶性肿瘤患者40例，采用完全随机方法分为对照组和治疗组，对照组采用PD-1抑制剂治疗，治疗组采用PD-1抑制剂联合沙参麦冬汤治疗，每组各20例。通过对比2组炎性因子IL-6、TNF-α治疗前后指标，观察治疗后药物不良反应发生情况及生活质量情况以了解此次研究的治疗效果。结果 2组治疗前IL-6、TNF-α比较，差异无统计学意义（P>0.05）。治疗后2组IL-6、TNF-α指标均低于其治疗前，差异具有统计学意义（P<0.05）;治疗组治疗后IL-6、TNF-α、药物不良反应低于对照组，生活质量评分优于对照组，差异均具有统计学意义（P<0.05）。结论 沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤效果好，适合临床推广。

关键词：沙参麦冬汤;防治;PD-1抑制剂;肺损伤

中图分类号：R563   文献标志码：B   文章编号：1007-2349（2022）01-0050-03

目前肿瘤免疫治疗已成为肿瘤治疗一个重要的治疗方式，PD-1抑制剂作为一种特异性的免疫检查点抑制剂，在肿瘤免疫治疗上有了很大的成功。然而，PD-1抑制剂在临床应用过程中出现的毒副作用也引起专业人士的关注。PD-1抑制剂可非特异性免疫激活，这一特性是区别于传统化疗药物、分子靶向药物的关键之处，可引起免疫相关性不良反应（immune-related adverse events，irAEs）。就当前医疗水平而言并不能完全清楚的阐释irAEs 的病理生理学机制，且irAEs也很难预防。肺损伤是患者接受PD-1抑制剂治疗而出现的常见的irAEs，主要表现为非特异性间质性肺炎[1-2]，对患者的生活质量和生存时间造成了很大的影响。本课题采用沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤，以期为治疗本病提供更多的科学依据，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 所收集的病患均自江西省肿瘤医院，病理确诊为恶性肿瘤患者。采用完全随机方法分为对照组和治疗组，对照组采用PD-1抑制剂治疗，治疗组采用PD-1抑制剂联合沙参麦冬汤治疗，每组20例，该研究已经过伦理委员会批准。对照组年龄19～64岁，平均年龄（48.57±4.77）岁;病程0.7～4.5 a，平均病程（1.53±0.61）a;治療组年龄18～65岁，平均年龄（49.83±4.65）岁;病程0.5～4 a，平均病程（1.61±0.57）a。2组一般资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准 （1）确诊为恶性肿瘤患者，有治疗意愿，生存时间预计超过3个月。（2）年龄区间为18～65岁之间。（3）ECOG评分≤1 分。（4）无化疗禁忌证。（5）生命体征正常，对本次研究所有相关操作均能积极配合，并签署知情同意书。

1.3 排除标准 （1）不能口服药物。（2）试验期间需放疗。（3）有长期激素使用史。（4）部分或完全性肠梗阻。（5）脑转移。（6）持续应用阿片类药物者，或服用精神类或镇静药物者。（7）存在认知、视听及精神疾患，不能配合研究者。（8）对中药过敏者。（9）肾脏肌酐清除率<60 mL/min。（10）不能参与并完成整个完整疗程者。

1.4 治疗方法

1.4.1 对照组 患者接受PD-1抑制剂 4 mg/kg，静脉点滴，每天1次，7次为1疗程，共治疗4个疗程。

1.4.2 治疗组 治疗组在对照组基础上加用沙参麦冬汤（沙参9 g，玉竹6 g，生甘草3 g，冬桑叶4.5 g，麦冬9 g，生扁豆4.5 g，花粉4.5 g。配方颗粒按原方剂量及配伍换算），口服，每天1剂，分2次服用。7 d为1疗程，共治疗4个疗程。

1.5 观察指标 （1）比较2组炎性因子IL-6、TNF-α治疗前后指标变化。（2）对比2组治疗后药物不良反应情况。（3）采用SF-36生活质量量表，对比2组治疗后患者生活质量。

1.6 统计学方法 本文数据使用SPSS17.0软件行分析计算，计量资料以（x±s）形式表示;符合正态分布使用t检验;计数资料使用卡方检验;P<0.05表示数据之间差异具有显著性。

2 结果

2.1 2组治疗前后IL-6、TNF-α比较 2组治疗前IL-6、TNF-α比较，差异无统计学意义（P>0.05）。2组治疗后与其治疗前对比，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2 2组不良反应比较 2组治疗后不良反应比较，差异具有统计学意义（P<0.05），见表2。

2.3 2组生活质量比较 2组治疗后生活质量对比，差异具有统计学意义（P<0.05），见表3。

3 讨论

恶性肿瘤是医学上的难以攻克的难题。近几年，恶性肿瘤的免疫治疗有了新的突破，PD-1/PD-L1进入大众视角，让难治性或复发性肿瘤患者多了一种生存的希望。相关文献表明，肿瘤微环境中的存在于肿瘤细胞表面PD-L1升高，并和T细胞上活化的PD-1相融合，起到传递负性调控信号的作用，使肿瘤抗原特异性T细胞的凋亡或免疫无能，以达到抑制免疫反应，进而促使肿瘤细胞的逃逸。在临床治疗胃癌、非小细胞肺癌、恶性黑色素瘤、肾细胞癌等多种恶性肿瘤中它的疗效显著[3-4];但临床使用中也出现临床相关不良反应，且与既往放疗、化疗、靶向治疗造成的不良反应有明显区别，此类不良反应会引起自身免疫耐受紊乱，并可造成正常组织出现系列性的炎症反应，称为免疫相关不良反[5-6]。PD-1/PD-L1抑制剂导致的免疫相关不良反应的发生机制是独特的，可迁延至全身多个脏器，出现的时间不定，可能在治疗期间也了出现在治疗停止后，且此种不良反应可为长期、慢性的存在，严重的有致死性毒性，因此，临床上在使用该种治疗的同时应积极监测免疫相关不良反应，采取措施进行预防或是针对性治疗[7-8]。

从祖国医学角度对PD-1抑制剂相关性肺损伤主要从以下两个方面理解：一方面肿瘤患者的“癌毒”不可忽视，它极大可能是引起肺损伤的病因。《医宗必读·积聚》指出“积之成也，正气不足，而后邪气踞之”，我国著名中医肿瘤大家林洪生教授对“伏毒”有着深刻的理解，认为“癌毒”深埋于患者体内，病时越久，体内正气则损耗更重，进而损伤脏腑的特点[9]，可见正气随着“癌毒”的发展而不断消耗。另外一方面PD1/PD-1抑制剂偏性所致“免疫药毒”在病性中可归为温热、辛散、升浮。从中医角度可理解为风、热之邪侵及肌表而使肺相关不良反应发生。PD1/PD-1抑制剂归于肺经，风邪主动且善行而数变，肺为娇脏，易受内外邪气侵袭，致使气血运行失常，损耗肺阴，机体表现为气阴不足。而化疗药物以及手术在治疗疾病的同时，不仅在杀伤肿瘤细胞，同时也会使人体的正常细胞受损，所以耗散人体的气血之后，阴伤也格外加重[10]。故临床中常见肺癌气阴两伤的证型。

沙参麦冬汤有润燥生津、清养肺胃之效，治疗燥伤肺胃阴分证效果好。方中沙参、麦冬、天花粉可清养肺胃、生津止渴;玉竹性甘寒，可养阴润燥;扁豆甘温，可健脾、除湿生津并扶养胃气，有培土生金之意;桑叶疏通肺络，透散肺之燥热;甘草泻火和中，调和诸药。诸药相合，共奏润燥清养肺胃的功效。特别指出，此方尤为强调应对机体阴液进行顾护。

本研究应用沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤，从结果中可以看出沙参麦冬汤有效降低IL-6、TNF-α血清炎性因子。现代研究表明[11]，沙参麦冬汤及加减具有改善血清肺表面活性蛋白水平，减轻炎症反应的作用。服用沙参麦冬汤后，治疗组不良反应率低，生活质量较对照组高，差异具有统计学意义（P<0.05）。综上所述，沙参麦冬汤防治PD-1抑制剂相关性肺损伤效果可观，适合临床推广使用。

参考文献：

[1]徐一清，刘勇.PD-1/PD-L1抑制剂免疫相关不良反应的研究进展[J].实用肿瘤杂志，2020，35（6）：491-494.

[2]赵涵，黄伟，曾越灿.PD-1/PD-L1抑制剂免疫治疗相关不良反应研究现状[J].临床误诊误治，2020，33（7）：113-116.

[3]朱林霄，黎友伦.免疫检查点抑制剂在小细胞肺癌治疗中的临床研究现状[J].临床肺科杂志，2020，25（5）：147-152.

[4]Hayashi H，Nakagawa K.Combination therapy with PD-1 or PD-L1 inhibitors for cancer[J].International Journal of Clinical Oncology，2019，25（11）：1-13.

[5]Linardou H，Gogas H.Toxicity management of immunotherapy for patients with metastatic melanoma[J].Annals of Translational Medicine，2016，4（14）：272.

[6]汶柯，童永亮，蔡芸，等.PD-1/PD-L1抑制剂导致免疫相关不良事件文献计量分析[J].中国新藥杂志，2019，28（15）：1907-1912.

[7]胡琪，于雪峰，黎雨，等.抗PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的皮肤免疫相关不良反应的研究进展[J].现代肿瘤医学，2020，286（4）：133-136.

[8]唐淑慧，李丽，侯黎莉.PD-1抑制剂免疫相关不良反应的研究进展[J].临床与病理杂志，2021，41（3）：720-725.

[9]张玉人，林洪生，张英.基于“伏毒”学说的扶正祛毒法防治恶性肿瘤转移的理论探讨[J].北京中医药大学学报，2014，37（9）：586-588.

[10]杨忠光，梁鑫，赵远桥.沙参麦冬汤联合化疗对气阴两虚型肺癌患者免疫功能及炎性反应的影响[J].中国实验方剂学杂志，2017，23（16）：158-163.

[11]高尚，李巾，黄费炳，等.沙参麦冬汤的药理作用和临床应用研究进展[J].中医药导报，2020（2）：115-118.

（收稿日期：2021-08-19）