284例多系统萎缩的病情进展及预后分析

张新宁，王丽晔，李楠楠，陈路，任珊，薛静，王垚，徐萱，陈志刚

随着人口老龄化加剧，我国神经退行性疾病的发病率逐年上升，给家庭和社会造成了沉重的医疗和经济负担[1]。多系统萎缩(MSA)是一种病因不明、发病隐匿的典型神经退行性疾病，其主要特征性表现为严重的自主神经功能障碍合并多巴反应性差的帕金森综合征和/或小脑共济失调症状[2]。国外流行病学调查[3]显示，MSA具有进展迅速、生存期短的特点，我国存在较为庞大的MSA群体，但相关数据较为缺乏，本研究分析MSA患者疾病进展及预后情况，并探讨可能的影响因素，希望为MSA的进展及预后评估提供参考。

1 对象与方法

1.1 对象 系2014年1月至2020年12月就诊于北京中医药大学东方医院的所有MSA患者。MSA诊断及分型参考国际第二次专家诊断共识(2008年版)[4]，依据主要运动症状的不同分为MSA帕金森型(MSA-P型)和MSA小脑型(MSA-C型)两种亚型。纳入标准：(1)符合MSA诊断标准；(2)皆有相应头颅MRI、残余尿超声、肛门括约肌EMG、123I-间碘苄胍心肌显像或PET-CT等相关检查辅助诊断；(3)一般信息及疾病诊断信息资料完整者。排除标准：(1)联系方式缺失者；(2)患者或家属难以沟通、交流，不能有效收集疾病进展及现状信息者。

1.2 方法

1.2.1 资料收集 对患者起病时间、首发症状及统一MSA评估量表(UMSARS)等资料进行整理，电话随访收集患者的疾病进展、生存状况及离世患者的死亡时间、死亡原因等信息。发病指最初观察到运动症状或自主神经症状(男性勃起功能障碍除外)，生存时间定义为发病至死亡的时间，首发症状包括运动和自主神经症状两类[5-6]。

2 结 果

2.1 临床特征 资料完整的MSA患者共564例，284例随访到了患者的疾病进展及生存信息。其中MSA-C型184例，MSA-P型100例，C型/P型1.84∶1；男167例，女117例，男/女1.43∶1。中位发病年龄为54岁，平均(54.35±7.94)岁，C型和P型发病年龄差异无统计学意义；不同性别发病年龄差异无统计学意义。运动症状首发119例(41.9%)，自主神经症状首发165例(58.1%)，177例(62.3%)同时存在体位性低血压和排尿障碍，单纯患有排尿障碍和体位性低血压的患者分别为84例(29.6%)、23例(8.1%)。253例(89.1%)患者存在快速动眼睡眠期行为障碍(RBD)，其中144例(56.9%)在运动症状出现前即有RBD表现。

2.2 疾病进展情况 见表1～表5。患者初次就诊时的UMSARS-Ⅰ病史回顾评分平均为(21.47±7.90)分，UMSARS-Ⅱ运动检查评分平均为(19.57±9.39)分，UMSARS总分为(41.09±16.33)分，UMSARS-Ⅳ整体失能等级1级50例(17.4%)、2级89例(31.0%)、3级60例(21.1%)、4级69例(24.3%)、5级16例(5.6%)，3个月、半年、1年、2年UMSARS总分较基线平均增加率分别为5.5%、13.2%、24.2%、49.1%。患者从发病至辅助行走、依靠轮椅、卧床、留置胃管、留置尿管/造瘘、死亡中位时间分别为3年、4年、5年、5年、4年、6年，平均分别为(3.32±2.09)年、(4.45±2.36)年、(5.14±2.58)年、(5.23±2.98)年、(4.60±2.93)、(6.44±2.80)年，5年内需要辅助行走、依靠轮椅、卧床、留置胃管、留置尿管/造瘘的比例分别为78.2%、60.3%、43.5%、34.5%、53.3%。MSA-P型较MSA-C型患者留置尿管/造瘘明显提前(P<0.05);运动症状首发较自主神经症状首发的患者辅助行走所需时间明显缩短(P<0.05);不同性别、自主神经功能症状，RBD有无或出现的早晚不同，患者之间疾病进展均差异无统计学意义。发病年龄、UMSARS总分与疾病进展整体呈现负相关趋势，其中发病年龄与从发病至辅助行走时间呈负相关(P<0.05)，发病年龄越晚，辅助行走越早。

表1 患者UMSARS评分较基线进展情况(x±s,分)因素UMSARS-ⅠUMSARS-ⅡUMSARS总分UMSARS总分平均进展率基线(n=284)21.47±7.9019.57±9.3941.09±16.33/随访3个月增加分值(n=257)0.89±1.101.39±0.982.25±1.915.5%随访6个月增加分值(n=219)1.74±1.593.73±2.844.95±6.5313.2%随访1年增加分值(n=132)4.77±3.396.13±6.8410.21±5.9924.2%随访2年增加分值(n=53)9.73±7.3211.69±6.7720.15±9.4649.1%

表2 不同分型MSA患者疾病进展的比较[M(Q25,Q75),年]因素C型(n=184)P型(n=100)Z值P值发病至辅助行走所需时间3.00(2.00,4.00)3.00(2.00,4.00)-1.0870.277发至依靠轮椅所需时间4.00(3.00,6.00)4.00(2.00,5.00)-0.9500.342发病至卧床所需时间5.00(4.00,6.00)5.00(4.00,6.00)-0.0140.988发病至留置胃管所需时间5.00(3.00,8.00)5.00(1.75,6.25)-1.0140.311发病至留置尿管/造瘘所需时间5.00(3.75,6.25)4.00(2.00,5.00)-2.1010.036生存期6.00(4.00,8.00)5.00(5.00,7.00)-0.0100.992

表3 不同首发症状疾病进展的比较[M(Q25,Q75),年]因素运动首发(n=119)自主神经症状首发(n=165)Z值P值发病至辅助行走所需时间2.00(2.00,4.00)3.00(2.00,4.00)-2.0540.040发至依靠轮椅所需时间4.00(3.00,5.50)4.00(3.00,5.50)-0.9720.331发病至卧床所需时间5.00(3.00,7.00)5.00(4.00,6.00)-0.3410.733发病至留置胃管所需时间6.00(2.00,8.50)5.00(3.25,6.00)-0.7140.475发病至留置尿管/造瘘所需时间2.00(4.00,6.50)4.00(3.25,5.75)-0.2010.841生存期5.00(4.00,7.00)6.00(5.00,8.00)-1.3660.172

表4 不同自主神经症状患者疾病进展的比较(x±s,年)因素体位性低血压(n=23)排尿障碍(n=84)体位性低血压合并排尿障碍(n=177)F值P值发病至辅助行走所需时间2.46±1.813.53±2.053.32±2.111.3870.253发至依靠轮椅所需时间4.22±2.114.42±2.114.50±2.460.0610.941发病至卧床所需时间4.50±0.715.25±2.885.11±2.520.0790.924发病至留置胃管所需时间4.93±3.545.48±3.605.00±2.740.2510.780发病至留置尿管/造瘘所需时间/4.72±3.234.62±2.770.0510.822生存期6.57±3.556.57±2.806.37±2.770.0580.943

表5 发病年龄及UMSARS总分与疾病进展的相关性(n=284)因素发病年龄r值P值UMSARS总分r值P值发病至辅助行走所需时间-0.1950.011-0.0980.254发至依靠轮椅所需时间-0.1540.084-0.0900.371发病至卧床所需时间-0.0590.649-0.1940.187发病至留置胃管所需时间-0.0960.619-0.2350.280发病至留置尿管/造瘘所需时间-0.2460.104-0.1920.256生存期-0.341<0.001-0.3040.016

2.3 死因分析 见表1～表5。截至本次随访结束，共有105例MSA患者离世，生存期最短为2年，最长15年，中位生存期为6年，平均为(6.44±2.80)年。患者5年生存率为73.3%，10年生存率则为16.2%。排除突发性死亡(自杀、窒息、猝死)等死因后，平均生存期为(6.26±2.74)年。突发性死亡与非突发性死亡患者生存期差异无统计学意义。不同分型、性别、起病症状、自主神经症状，RBD有无或出现的早晚不同患者的生存期差异均无统计学意义。生存期与发病年龄(P<0.001)、UMSARS总分(P<0.05)呈负相关，发病年龄越晚、UMSARS评分越高，患者生存期越短;Kaplan-Meier法及Cox生存分析亦显示性别、起病症状、运动分型，RBD有无或出现的早晚对患者的生存期无显著影响(均P>0.05)。患者死亡原因中，呼吸道感染43例(41.0%)、猝死18例(17.1%)、窒息14例(13.3%)、多脏器衰竭10例(9.5%)、营养消耗性疾病7例(6.7%)、心脑血管病5例(4.8%)、尿路感染4例(3.8%)、癌症2例(1.9%)、自杀2例(1.9%)。不同运动分型、性别、起病症状、自主神经功能症状，RBD有无或出现的早晚不同，患者死亡原因的分布差异均无统计学意义(均P>0.05)。

3 讨 论

MSA是一种病因不明的、散发的、中老年起病的神经系统变性病[2]。本研究显示，MSA中位发病年龄54岁，平均(54.35±7.94)岁，C型/P型1.84∶1，男/女1.43∶1，C型较P型更多，男性多于女性。这与日本学者的研究结论[7]基本一致，但欧洲国家的研究[8]则显示P型是主要的运动亚型，提示MSA可能存在地域和表型的差异。起病形式方面，本研究MSA多以自主神经症状首发(58.1%)，这与国内一项研究[6]结果(61.8%)接近，国外则有研究[9]显示MSA自主神经症状首发比例更高(73.0%)，但亦有研究显示其患者以运动首发为主(61.0%)[10]，甚至更高(72.3%)[5]。考虑与本病起病隐匿，部分早期症状易被忽视可能有关，提示早期关注患者运动或非运动症状的必要性。

MSA属于帕金森叠加综合征的一种，相较于原发性帕金森病，尚无确认有效的治疗方法，恶化迅速、预后不良。欧美国家的研究显示，MSA患者UMSARS总分与基线评分相比半年、1年、2年的进展率分别为10.93%、18.93%、32.65%[3]，平均生存期为7.51年[11]、9.8年[9];日本学者的研究[5]显示，MSA患者从发病到辅助行走、依靠轮椅、卧床和死亡的中位时间分别为3年、5年、8年和9年;发病5年内辅助行走、依靠轮椅和卧床的比例分别为78.4%、59.4%和31.6%，患者5年和10年生存率分别为83.5%和39.9%，运动症状起病的患者需要辅助行走和需坐轮椅的风险增加。本次研究相比于上述国家的研究结果显示出我国MSA患者进展更为迅速、生存期更短，这与我国华西医院的另一项研究[11]结论基本一致。分析认为，本病目前尚无特效疗法，是否精心护理、对症支持治疗方面的差异是影响患者生存期的关键因素。

本次研究发现，不同性别、运动分型、起病症状、自主神经症状，以及RBD有或无、出现早晚不同，患者疾病进程和生存期无明显差异，以往大多研究也提示性别、运动分型[3,11-12]、起病症状[11]不对患者的生存期造成影响，但亦有研究[13]显示早期即有RBD的患者疾病进展更快，P型患者较C型患者生存期更短[8]，自主神经症状起病的患者生存率更低[11]，一定程度提示了RBD、运动分型、起病症状可能并非影响MSA患者生存期的关键因素。另外，发病年龄与疾病进展整体呈负相关趋势，其中发病年龄与从发病至辅助行走时间负相关，发病年龄与生存期显著负相关，这与日本学者的另一项研究[14]结论一致，提示较晚的发病年龄是患者快速进展的独立危险因素。本研究中UMSARS基线评分与生存期负相关，与其他研究[11-12]的结果也基本一致，提示高的UMSARS评分可能是MSA短生存期的预测因子。本研究中还发现P型较C型患者留置尿管/造瘘时间更早，但二型首发症状分布未见明显差异，或提示P型患者合并更为严重的排尿障碍;运动症状首发的患者较自主神经症状首发的患者更早需要辅助行走，但在其他疾病进展节点中未见显著差异，提示患者运动症状在发病早期进展迅速的可能。

死因方面，MSA患者主要死因为呼吸道感染，与以往研究[6]结论基本一致。MSA患者疾病后期活动受限，以卧床状态为主，长期卧位加上咽喉肌麻痹引起误吸、肺部感染风险明显增加，因此专业的护理尤为重要。猝死、窒息等突发性死亡亦不容忽视，MSA的突发性死亡主要包括中枢呼吸紊乱、痰和食物引起的窒息、心脏自主性障碍等，也可为这些因素混合造成患者的死亡[15]，其中可能涉及多种复杂的机制。有研究显示，MSA无夜间喘鸣者呼吸道感染率高于夜间喘鸣者，而夜间喘鸣者猝死发生率高于无夜间喘鸣者[6]，阻塞性睡眠呼吸暂停增加MSA夜间死亡的风险[16]，提示早期关注患者的部分特征性症状并采取相应措施，可能对预防患者的死亡具有重要意义。

综上所述，在我国患者群体中，MSA是一种中老年发病、C型多于P型，男性多于女性，进展迅速、预后不良的神经系统变性病。P型患者较C型留置尿管/造瘘时间更早，发病年龄晚、运动症状首发的患者早期辅助行走的风险增加，发病年龄晚、UMSARS评分高可能是患者生存期短的独立预测因素。