血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平与肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的关系

王明丽 朱爱 郭岩松 张慧玲 徐倩

肾肿瘤是肾脏常见的原发性恶性肿瘤，约有95%为恶性，主要分为良性肿瘤、肾癌、肾盂癌以及肾母细胞癌。肿瘤椎旁神经阻滞是指通过阻滞脊髓背根神经节，从而迅速控制炎性反应以及水肿，阻断痛觉的神经传导通路的一种治疗方法。而肾肿瘤椎旁神经阻滞术后的疼痛主要以急性疼痛为主，对术后急性疼痛若不能妥善管理，不仅会使得患者预后不良，还会触发紧张的医患关系［1］。神经生长因子（nerve growth factor，NGF）能够促进神经细胞的生长、分化、发育、成熟、损伤修复等作用，广泛的分布于机体中的各个组织器官中［2］。缺氧作为肾肿瘤物理微环境的基本特征，而缺氧诱导因子-1α（hypoxia-inducible factor-1α，HIF-1α）作为肿瘤缺氧过程中的关键转录因子，广泛存在于人体的肿瘤细胞中，其活性能够影响肿瘤细胞的能量代谢、新生血管形成以及促进肿瘤增殖和转移［3］。肿瘤坏死因子-α（Tumor Necrosis Factor-α，TNF-α）作为一种促炎细胞因子，能够参与正常的炎症反应和免疫反应，作为反应神经损伤以及炎症反应程度的潜在标志物。本研究主要是对血清NGF、HIF-1α、TNF-α 与肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的关系进行研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取本院2020 年1 月至2021 年6 月行肾肿瘤手术并采用椎旁神经阻滞后全身麻醉的麻醉方法的患者64 例作为研究对象，并采用视觉模拟评分法［4］（visual analogue scale，VAS）法评分对患者的疼痛程度进行评估，分数为0～10 分，0 分为无疼痛感，10 分为存在强烈的疼痛症状，将患者分为A 组（VAS 评分≥4，n=14）和B 组（VAS 评 分＜4，n=50）。纳入标准：①年龄在18～65 岁之间；②ASA分级Ⅰ～Ⅱ级肾肿瘤患者；③无严重的心脑疾病，无血栓病史，无癫痫、精神病史。排除标准：①有严重心、肝、肾功能不全疾患，术后需进ICU 继续治疗者；②凝血功能异常；③有麻醉药物过敏史；④有长期饮酒、慢性疼痛或长期服用精神类药物病史；⑤穿刺部位有瘢痕、感染、肿瘤；⑥有恶性高热病史或家族史；⑦不能配合随访或依从性差者；⑧孕妇及哺乳期妇女。本研究经沧州市人民医院医学伦理委员会审批通过。

1.2 方法

1.2.1 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平的检测［5-7］

患者入院后采集其静脉血5 mL，并加入抗凝剂，以3 000 r/min 的速度以及离心半径7 cm 的条件离心15 min，并分离取得血清，以酶联免疫吸附法测定患者血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平，NGF检测试剂盒以及HIF-1α 检测试剂盒来自广州艾斯科技公司，TNF-α 检测试剂盒来自深圳晶美生物工程有限公司，检测仪器为多功能酶标仪（生厂厂家：北京科悦华城科技有限公司）。

1.3 统计学方法

2 结果

2.1 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平在不同时间点的表达情况

术前两组患者的血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比较差异无统计学意义（P＞0.05）；两组患者术后4、12 h 的HIF-1α、NGF 水平均低于术前，且术后4、12 h B 组的HIF-1α、TNF-α 水平均低于A 组，术后4、12 h B 组的NGF 水平高于A 组（P＜0.05）；两组患者的4 h TNF-α 水平均呈先升高后降低的趋势，且B 组术后4、12 h 的变化幅度均高于A 组（P＜0.05）。见表1。

表1 两组不同时间点血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum NGF，HIF-1α and TNF-α levels at different time points betten 2 groups（±s）

表1 两组不同时间点血清NGF、HIF-1α、TNF-α 水平比较（±s）Table 1 Comparison of serum NGF，HIF-1α and TNF-α levels at different time points betten 2 groups（±s）

注：与同组术前时比较，aP＜0.05；与同组术后4 h 时比较，bP＜0.05。

指标NGF（pg/mL）HIF-1α（ng/mL）TNF-α（pg/mL）组别A 组（n=14）B 组（n=50）t 值P 值A 组（n=14）B 组（n=50）t 值P 值A 组（n=14）B 组（n=50）t 值P 值术前308.49±33.21 311.67±32.92 0.319 0.751 116.73±14.31 115.71±14.29 0.236 0.814 9.67±1.29 9.70±1.34 0.075 0.941术后4 h 233.61±34.68a 280.63±29.97a 5.014＜0.001 109.63±11.32a 100.47±10.39a 2.860 0.006 35.71±7.16a 31.01±6.17a 2.432 0.018术后12 h 233.45±17.49ab 276.04±20.81ab 6.987＜0.001 102.01±10.63ab 85.49±8.37ab 6.145＜0.001 27.79±4.60ab 22.36±4.07ab 4.289＜0.001

2.2 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 与肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的关系

经Sprarman 相关性分析，结果显示，血清NGF、HIF-1α 表达水平与肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果呈负相关（r=-0.741，-0.602，P＜0.05），血清TNF-α 表达水平与肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果呈正相关（r=0.846，P＜0.05）。

2.3 影响肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的单因素分析

单因素分析结果显示，两组的年龄、性别、吸烟史、饮酒史等因素差异无统计学意义（P＞0.05），糖尿病、手术时间、NGF、HIF-1α、TNF-α 水平在两组间比较，差异具有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 影响腹腔手术术后镇痛效果不良的单因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of influencing factors of poor postoperative analgesia after abdominal surgery［（±s），n（%）］

表2 影响腹腔手术术后镇痛效果不良的单因素分析［（±s），n（%）］Table 2 Univariate analysis of influencing factors of poor postoperative analgesia after abdominal surgery［（±s），n（%）］

指标年龄（岁）性别A 组（n=14）33.46±6.74 χ2/t 值0.608 0.223 P 值0.546 0.637吸烟史0.3660.545饮酒史0.0240.876糖尿病手术时间（min）NGF（pg/mL）HIF-1α（ng/mL）TNF-α（pg/mL）男女有无有无有无8686591 04 5.5790.018 102.33±10.36 234.72±33.54 110.23±10.99 35.66±6.98 B 组（n=50）34.71±6.82 25 25 24 26 19 31 18 32 137.02±11.65 277.78±26.95 100.05±10.71 31.00±6.64 10.071 5.004 3.126 2.296＜0.001＜0.001 0.003 0.025

2.4 影响肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的多因素Logistic 回归分析

以肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果作为因变量（VAS 评分＜4=0，VAS 评分≥4=1），以糖尿病（无=0，有=1）、手术时间（min）、血清NGF、HIF-1α、TNF-α 作为自变量进行多因素Logistic 回归分析。Logistic 回归分析结果显示，血清NGF、HIF-1α 为肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的独立保护因素（P＜0.05），TNF-α 为肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的独立危险因素（P＜0.05）。见表3。

表3 影响肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的多因素Logistic 回归分析Table 2 Multivariate Logistic regression analysis on the analgesic effect of paravertebral nerve block for renal tumors

2.5 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 对肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的预测价值

绘制血清NGF、HIF-1α、TNF-α 预测肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的ROC 曲线分析显示，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 三者联合预测的价值高于血清NGF、HIF-1α、TNF-α 单独检测对肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的预测价值。见表4、图1。

图1 ROC 曲线Figure 1 ROC curve

表4 血清NGF、HIF-1α、TNF-α 对肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的预测价值Table 4 Predictive value of serum NGF，HIF-1α and TNF-α on the analgesic effect of renal tumor paravertebral nerve block

3 讨论

治疗肾肿瘤的术后常伴随着急性疼痛，若对其控制不当极易演变成为慢性疼痛，影响患者的生活质量，不利于术后多脏器的恢复。而国外已有研究表示，椎旁神经阻滞能够有效地降低术后出现的疼痛现象，具有较好的镇痛效果［8］。然而，术后的急性疼痛如果能够得到有效地管理就可以预防术后并发症的发生，并且减少急性疼痛转向慢性疼痛的可能性［9］。因此，寻找能够预测肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的指标十分重要，能够早期判断患者术后出现急性疼痛的可能，有利于患者术后的恢复。故本研究以血清NGF、HIF-1α、TNF-α 作为预测指标，研究其与肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的关系，以期找到能够有效预测肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的血清指标。

NGF 作为一种神经细胞生长调节因子，能够促进突起生长以及神经细胞的生长、发育以及存活、修复等。本研究试验结果发现，两组患者术后NGF 水平均下降，但术后4h 以及12hB 组的NGF水平均高于A 组，与马瑾等［10］研究结果相似。NGF的水平与降低胆碱能神经神经元功能有关，若NGF水平下降，会使得患者的认知和记忆功能受损，提示可能是由于术后疼痛对患者造成了一定的认知和功能障碍［11］。HIF-1α 作为肿瘤缺氧过程中的一个关键的转录因子，在正常组织以及常氧条件下含量较少，有研究表明HIF-1α 与肿瘤缺氧过程有关，能够维持肿瘤细胞生长、增殖以及移植［12-13］。本研究结果显示，术后两组患者的HIF-1α 水平均降低，主要原因可能是患者术后肿瘤细胞被切除，使得HIF-1α 的表达减少。此外，B 组的下降幅度较A 组大，表明患者的HIF-1α 水平与肾肿瘤椎旁神经阻滞的镇痛效果与研究结果一致。手术创伤以及术后疼痛均有可能使得机体分泌大量的炎性因子，TNF-α即为重要急性炎症损伤因子［14-15］。本实验研究结果说明TNF-α 水平与肾肿瘤椎旁神经阻滞的镇痛效果具有一定的相关性，与本实验研究成果一致。提示镇痛效果佳的患者其炎性因子的释放较少，炎性反应程度较低。此外，本研究通过Logistic 回归分析得血清NGF、HIF-1α、TNF-α 是肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的独立影响因素。

本研究采用ROC 曲线对血清NGF、HIF-1α、TNF-α 表达水平预测肾肿瘤椎旁神经阻滞的镇痛效果的价值进行评估，结果发现，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 预测肾肿瘤椎旁神经阻滞的镇痛效果的ROC 曲线下面积分别为0.881、0.870、0.891、0.913，可见血清NGF、HIF-1α、TNF-α 对于肾肿瘤椎旁神经阻滞的镇痛效果均具有一定的预测价值，且三者联合检测的预测价值最高，可能是由于三者联合诊断能够避免一些单独指标检测所具有的漏洞。

综上所述，血清NGF、HIF-1α、TNF-α 均与肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果的具有一定的关系，对肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果具有较高的预测价值，且三个指标联合检测的预测价值最好，能够为临床上预测肾肿瘤椎旁神经阻滞镇痛效果提供参考依据。