老年男性，四肢僵硬半年余—POEMS 综合征☆

李小双 李洵桦 李晶晶

1 临床资料

1.1 病史与体格检查 患者，男，60岁，个体经营者。因“四肢僵硬半年余，吞咽困难3个月余”于2021年7月29日入中山大学附属第一医院神经科诊治。2021年1月患者无明显诱因出现行走时双下肢僵硬伴双膝关节钻击感，日间可独自缓慢行走，夜间因酸胀感无法入睡。1周后症状加重，无法下蹲、起身困难，行走需家人搀扶。同时出现双上肢僵硬，关节活动困难但仍可抬举。症状无波动、夜晚睡眠时症状仍存在。2021年2月患者就诊于广州某三甲医院，检验结果提示血沉稍增快，肌电图检查提示中重度周围神经损害，考虑诊断“糖尿病性周围神经病”并予相关治疗后症状持续无改善。2021年4月患者上肢僵硬加重无法持筷，伴张口、咀嚼困难及言语不清，吞食饭菜困难但可进流食，无声音嘶哑，饮水呛咳。2021年7月患者四肢僵硬持续加重，基本无法活动，言语、咀嚼及进食困难也较前明显，就诊于当地某三甲医院，拟“颈椎病”治疗，症状无缓解且检验结果发现血钙明显升高（外院具体资料不详）。起病以来患者精神食欲睡眠欠佳，大便干结，小便正常，体质量下降10 kg。

既往史、个人史、婚育史及家族史：患者有糖尿病史10年，未规范治疗。2020年12月行右侧腕管综合征手术治疗。余无特殊。

入院查体: 体温36.3℃，脉搏78次/min，呼吸20次/min，血压144 mmHg/67 mmHg。内科查体：贫血貌。皮肤弹性差，颜色发黑。舌体肥厚僵硬，边缘可见齿痕。双侧乳房发育，有硬性结节，无泌乳。双肺呼吸音减弱，未闻及啰音。双膝关节粗大、皮温高，无压痛，双下肢中度凹陷性水肿。神经科专科查体: 意识清楚，言语欠清，阅读、书写困难。双侧咀嚼肌无萎缩，咀嚼动作完成困难。抬眉、鼓腮、吹哨动作不能完成，张口困难，悬雍垂居中，咽后壁感觉减弱，双侧咽反射迟钝。伸舌不能，舌肌无震颤、萎缩。因关节僵硬患者行走困难，四肢肌肉无萎缩，因关节僵硬无法准确检查肌力、肌张力。双侧指鼻试验、误指试验、跟膝胫试验不能完成，双侧快速轮替运动笨拙，闭目难立征试验无法直立完成。双侧肢体深浅感觉正常、对称。左侧肢体腱反射活跃，右侧肢体腱反射亢进。双侧Hoffmann征、Rossolimo征、掌颌反射阳性。脑膜刺激征阴性。

1.2 诊疗经过

1.2.1 神经科初步确定诊断 入本院后初步检验结果：肌酐252 μmol/L（正常值 53～115 μmol/L），血钙 3.70 mmol/L（正常值 2.10～2.60 mmol/L），血磷 0.75 mmol/L（正常值 0.97～1.62 mmol/L），血红蛋白80 g/L（正常值 130～175 g/L），血白蛋白29 g/L（正常值 35～50 g/L），血小板PLT 375×109/L（正常值100～300×109/L），甲状旁腺素1.60 pg/mL（正常值12.00～88.00 pg/mL），总T3 0.531 nmol/L（正常值0.880～2.440 nmol/L），游离 T3 2.2 pmol/L（正常值 3.810～6.910 pmol/L），睾酮1.16 ng/mL（正常值1.58～8.77 ng/mL）。降钙素及25羟维生素正常，CA125 136.6 U/mL（正常值 0.00～35.00 U/mL），HLA-B27（+）。入院后予扩容、利尿、多次透析治疗，患者血钙仍顽固性偏高。因同时存在上下运动神经元损害症状曾被诊断考虑肌萎缩侧索硬化可能。但经详细查体发现，患者的全身活动困难均为关节活动困难而非锥体外系或锥体系病变导致的肌张力增高。与此同时，患者存在内科系统明显异常如高钙、肾功能异常、低蛋白血症及贫血。检查结果提示：胸部CT平扫及双手膝关节正侧位正常。腹部彩超提示双肾符合慢性肾病声像图。肝胆胰脾膀胱双输尿管超声正常。肌电图提示患者存在轴索和脱髓鞘混合性损害，以轴索损害突出。腰椎穿刺结果提示压力正常，脑脊液细胞0个且未见异形细胞，蛋白1829.5 mg/L（正常值120.0～600.0 mg/L），糖氯正常。血、尿本周蛋白电泳及血清免疫固定电泳均可见单克隆沉淀带: LAMDA型阳性；血清VEGF 151.5 pg/mL（正常值0～142 pg/mL）。骨髓流式细胞检查提示异常浆细胞占总浆细胞89%，骨髓涂片见1%浆细胞。骨髓活检：病变符合骨髓浆细胞肿瘤，刚果红染色阴性（图1）。PET-CT（图2）：①强直性脊柱炎，造血功能异常，暂不支持典型多发性骨髓瘤；②全身皮下及软组织周围脂肪间隙水肿，多浆膜腔积液，系统性淀粉样变可能；③骨性关节炎待排除；④淋巴结肿大。患者存在异常M蛋白及异常浆细胞，阳性症状体征及检查检验异常结果均提示恶性浆细胞病可能。本患者同时伴有明显的高钙血症，曾高度怀疑多发性骨髓瘤诊断，但患者骨骼破坏不明显，VEGF明显增高，诊断方面仍存在疑惑。

图1 骨髓活组织病理 HE染色可见分叶核巨核细胞（红色箭头)，散在较多核偏位、胞浆略嗜碱的浆细胞样细胞（黑色箭头）分布。

图2 PET-CT图 视野内诸骨未见明显虫蚀样、穿凿样骨质破坏改变，未见硬化缘。骨骼显像无明显骨吸收引起的骨密度减低表现。

入院后约1周患者症状加重呈嗜睡状态，血钙持续增高仍需以血液透析方式降血钙治疗，血钙水平趋势如图3所示。复查头颅CT未见明确异常，代谢指标无明显变化，考虑原发病较前进展，为明确诊断组织血液科、风湿科、肾内科、内分泌科及影像科多学科会诊。会诊结果考虑患者存在多发周围神经病、单克隆浆细胞增殖、血VEGF增高、多浆膜腔积液和全身皮下及软组织周围脂肪间隙水肿、内分泌改变、皮肤变黑以及血小板增多等，初步诊断恶性浆细胞病，POEMS 综合征可能性大。根据2017年更新的POEMS综合征诊断标准，诊断条件包括2条强制标准和至少1条主要标准和至少1条次要标准。强制性标准包括：①多发性周围神经病；②单克隆浆细胞增殖。主要标准包括：① Castleman病；②骨硬化病或囊性骨硬化病；③血VEGF升高（151.5 pg/mL，大于146 pg/mL有诊断意义）[1]。次要标准包括：①器官肿大；②血液容量增加；③内分泌紊乱；④皮肤改变；⑤视乳头水肿；⑥血小板增多症/红细胞增多症[2]。本例患者符合该标准，POEMS综合征诊断明确。

图3 血钙变化趋势图 横坐标：时间。纵坐标：血钙浓度，参考值范围2.10～2.60 mmol/L。

1.2.2 转入血液科专科治疗及随访情况 诊断明确后立即转入血液科进一步专科治疗，再次行骨穿结果与前无明显变化。因患者症状进展快，病情危重，予达雷妥尤单抗（Dara）+硼替佐米合并地塞米松（VD）方案化疗。患者于血液科行第1程第2次Dara+VD化疗后，症状及指标明显好转：精神状态较前好转，张口困难较前缓解，复查肌酐178 μmol/L，钙2.6 mmol/L。2021年12月26日患者已完成第4程Dara+VD化疗，微小残留病灶监测未见异常浆细胞，病情平稳。

2 讨论

本病例突出的特点包括3点。①因关节僵硬导致的肢体运动障碍。患者曾被误认为中枢神经系统病变导致的肌张力增高，但详细查体可发现肢体运动障碍的实际原因为包括头面部在内的全身各关节僵硬。关节僵硬是由各种原因造成的关节活动受限，与肌肉在静卧休息时、保持躯体姿势以及运动过程中的肌张力增高明显不同。本病例关节活动受限的原因是骨关节损害而非肌张力障碍。②顽固性高钙血症。早期降钙治疗效果欠佳，多次检查显示血钙升高，最高达3.70 mmol/L（图3）。高钙血症病因很多，最常见的两大原因是原发性甲旁腺功能亢进症和恶性肿瘤[3-4]。本例患者血甲状腺旁腺素无增高、游离T3低于正常，PET-CT未发现甲状旁腺和甲状腺区占位，且骨骼显像无骨密度减低表现，基本可排除原发性甲状旁腺功能亢进症引起的高钙血症[5-6]。患者无长期服用致血钙增高的药物，无家族性低尿钙高钙血症，结合病史和辅助检查基本可排除其他原因所致的高钙血症，最后考虑恶性肿瘤引起的高钙血症可能性大。PET-CT已排除常见脏器肿瘤，结合免疫固定电泳及骨髓活检结果，需要考虑血液系统恶性浆细胞病可能。常见的恶性浆细胞病包括POEMS综合征、多发性骨髓瘤及淀粉样变等。其中POEMS综合征以周围神经多发受累为突出表现。住院初期曾因患者的顽固高钙血症考虑多发性骨髓瘤诊断，但患者无溶骨性骨质破坏、有明确的周围神经病及内分泌改变都不符合多发性骨髓瘤的临床表现。淀粉样变也无明确支持证据。本病例临床症状与POEMS相符，最后综合检查检验结果证实了这一推断。部分肿瘤细胞通过分泌甲状旁腺激素样蛋白（parathyroid hormone-related protein，PTHrP），会导致高钙血症；PTHrP与甲状旁腺激素（parathyroid hormone，PTH）的结构不同，但可通过结合PTH/PTHrP受体，发挥类似PTH的作用[7]。以往研究已证实PTHrP是恶性肿瘤伴发高钙血症机制中重要的致病因子[8]。PTHrP浓度最常用放射免疫分析法（RIA法）检测，高钙血症患者中PTHrP浓度常＞2.6 pmol/L(正常值＜2.6 pmol/L)[9]。目前商业性RIA法尚未广泛开展，本例患者未完成PTHrP浓度的检测，但RIA法在实验性研究中是可实现的。国内外文献报道的POEMS综合征，检验结果多为低血钙[10-12]，本例患者出现罕见的高钙血症。这提示在疾病诊断早期应按照高钙血症病因诊断思路[13]重视筛查，将对疾病的诊断考虑更全面。③周围神经损害特点。患者有明确的周围神经损害，但因其有长期糖尿病而被误认为糖尿病性周围神经损害，周围神经损害是主要临床表现还是伴随症状对确定最后诊断有重要意义。POEMS综合征肌电图表现为脱髓鞘和轴突变性的混合性损害；早期阶段脱髓鞘改变早于轴索变性，表现为脱髓鞘特征[14]。糖尿病性周围神经病以轴索损害为主要表现[15]，早期无髓鞘的小直径神经纤维受累是其特有的改变，随着病情发展，最终出现大直径神经纤维受累[16]。

POEMS综合征是一种病因和发病机制不清、罕见的多系统疾病，也是一种以多发性神经病、器官肿大、内分泌异常、M蛋白阳性及皮肤改变为主要表现的疾病[17]。患者平均起病年龄为46岁，男性患病较女性比例高，平均病程为18个月（3～123个月），病情进展较慢，临床表现多数以多发性周围神经损害为首发症状[10,18]。该病的患病率约为每年0.3/10万, 误诊率达85%[10,19-20]。在特发性周围神经病患者中，有10%合并单克隆丙种球蛋白病，而意义未明单克隆球蛋白血症中有29%～71%合并周围神经病[21]，当两种病合并时，因临床表现相似，很难与POEMS综合征相鉴别。POEMS综合征易被误诊为淀粉样周围神经病，但后者多有体位性低血压、胃轻瘫等自主神经受累表现，刚果红染色呈阳性，可与POEMS综合征鉴别[22]。在一项对51例POEMS综合征患者的研究中，70%的患者符合慢性炎症性脱髓鞘性多发性神经根神经病（chronic inflammatory demyelinating polyneuropathy，CIDP）确诊标准[23]，少部分以进展性周围神经损害起病、肌电图表现为运动传导速度减慢的患者极易被误诊[24]。

3 点评

本病例的突出特点是肢体僵硬导致肢体活动障碍，伴随周围神经损害及顽固性高钙血症。提示神经科医生在临床工作中应拓宽诊断思路，注意系统性疾病累及神经系统的可能性。如遇到不明原因的肢体僵硬患者时，应予完善血尿M蛋白、骨髓流式+活检检查以排除血液系统疾病。POEMS综合征虽然为罕见病,但目前国内报道的病例逐渐增多，本例患者伴随POEMS综合征患者少见的顽固性高钙，增加了诊断的难度。POEMS综合征是一种恶性浆细胞病，但病情进展较其他类型浆细胞病缓慢，早期诊断后规律化疗及加强康复护理都有利于延长患者生存周期。