COLQ基因突变致先天性肌无力综合征1例☆

张术词 张佳 刘振兴 祝新莉 耿建红 王炎强

先天性肌无力综合征是一种由于基因缺陷所致的神经-肌肉接头功能障碍性疾病，有常染色体显性遗传和常染色体隐性遗传两种方式，临床上易误诊为重症肌无力。现对我神经内二科门诊收治的1例COLQ基因突变致先天性肌无力综合征患者的临床表现、诊疗过程，结合文献分析报告如下。

1 临床资料

1.1 发病情况 患者，男，10岁。因“运动耐力比同龄人差9年，逐渐加重3个月”于2022年1月16日入院。家属诉患者1岁时日常活动后易疲劳、无力，平素步行百米即需休息，休息后症状可部分缓解，未在意。上述症状缓慢波动进展，3～4岁时行走及活动时易摔倒，四肢协调能力差；患者完成仰卧起坐、跳绳等体育活动能力均弱于同龄人正常水平，跳绳约60次/min（满分137次/min）。3个月前患者跑操后即感肢体无力，他人搀扶下可行走，上下楼梯费劲，休息后症状可部分好转，无晨轻暮重、上睑下垂、眼外肌麻痹、咀嚼无力、吞咽困难。患者足月剖腹产，出生后哭声嘹亮，无黄疸，奶粉喂养长大，3月龄抬头，会坐不会爬，8月龄会叫人，13月龄可独走，婴儿时期无喂养困难，智力正常，家族中无类似发病者。父母体健，非近亲结婚。

1.2 体格检查 体质量35 kg，身高144 cm，发育正常，营养良好。心肺腹部查体未见明显异常。神志清，肌容积正常，无肌肉萎缩及肥大。神经系统查体：高级智能检查正常，脑神经检查正常，双下肢近端肌力4级，肌张力减低。双下肢平举小于5 s下落，单下肢平举小于10 s下落，髂腰肌肌力3级，四肢腱反射（-），下肢蹲起试验（-），脑膜刺激征（-）。

1.3 辅助检查 入院后完善相关辅助检查，血常规、生化全套、肌酶水平、尿有机酸谱检测、串联质谱遗传代谢病检测等均未见异常。新斯的明试验（-）。骨盆正位片、胸部CT、颈胸腰椎MRI、颅脑MRI等未见明显异常。

神经电生理检查：MCV检查，运动传导的潜伏期、波幅、传导速度未见明显异常。四肢感觉神经传导未见异常。双下肢股内侧肌、髂腰肌静息位未见自发电位；主动收缩募集正常，呈混合相。重复神经电刺激示：右侧副神经（斜方肌上部）低频（5 Hz）刺激波幅递减47.8%（图1），左侧副神经（斜方肌上部）低频（5 Hz）刺激波幅递减36.5%。

图1 重复神经电刺激 5 Hz重复神经电刺激右侧副神经，在斜方肌上部记录到CMAP衰减现象。

1.4 基因检测 患者COLQ基因c.393+1G＞A（splice-5）和c.655G＞A（p.G219S）复合杂合变异。一代测序证明两处变异分别遗传自父亲（c.393+1G＞A）和母亲（c.655G＞A）（图2）,符合常染色体隐性遗传。

图2 患者及父母基因测序图 患者chr3:15520483和chr3:15512105分别存在c.393+1G＞A（左侧）和c.655G＞A（右侧）的杂合变异；患者父亲COLQ基因存在经典剪切位点突变(c.393+1G＞A)；患者母亲COLQ基因存在错义突变(c.655G＞A)。

1.5 诊断、治疗经过与随访 根据患者双下肢缓慢进展的无力症状，结合基因检测示COLQ基因复合杂合变异，诊断为先天性肌无力综合征。予沙丁胺醇 0.125 mg每天2次口服，患者无力症状较前缓解。6个月后复查四肢MCV示双侧尺神经、正中神经、胫神经、腓总神经可见R-CMAP。随访至今，患者活动耐力增加，偶有疲劳感。

2 讨论

CMS是一组影响神经肌肉接头传递的遗传性疾病，多在婴幼儿期发病，青年时期起病较少见，临床表现为活动后易疲劳、眼睑下垂及发育缓慢。COLQ基因突变致CMS又称为CMS 5型，CMS 5型的主要临床表现为四肢无力，以近端肌为主[1]，劳累后肌无力症状加重，可伴眼睑下垂、呼吸困难、颈肌无力、饮水呛咳，偶有小头畸形[2]、感觉障碍、复视、声带麻痹[3]。查体可见四肢肌力减低，疲劳试验阳性。相关文献报告瞳孔对光反射迟钝是CMS 5型的少见特征表现[4]。CMS 5型患者症状可呈日间或季节波动。婴儿期起病的患者症状较重，其余年龄段病程进展缓慢，但在妊娠、剧烈活动、劳累时易复发或恶化。本例患者幼年起病，易疲劳，剧烈活动后症状加重，下肢无力程度重于上肢，可耐受日常活动，肢体无力症状进展十分缓慢。

CMS的病因分为突触前缺陷、突触缺陷、突触后缺陷和糖基化缺陷[5]。截至目前，已知相关致病基因多达30余个[6]。COLQ基因突变致CMS又称为CMS 5型，COLQ基因位于3号染色体的短臂上，该基因突变导致乙酰胆碱酯酶的胶原样尾亚单位缺陷，无法形成与特定胶原COLQ相关的催化四聚体，从而阻断其在基底层的结合[7]，使乙酰胆碱长期作用于受体，终板电流过度延长使受体受损而致终板肌病[8]。

以“COLQ”“先天性肌无力综合征”为关键词，在中国期刊全文数据库（建库至2022年4月）检索，可搜出文献23篇，确诊为CMS 5型患者10例，其中3例因临床资料不全未纳入，因此对包括本例在内的8例患者的表型及基因型进行归纳总结。临床资料详见表1。

表1 8例COLQ基因突变所致CMS患者临床资料

电生理检查对于CMS 5型的诊断十分重要，除CMS各型共有的低频RNS波幅递减表现外，其特殊的电生理检查表现为：①MCV检查中出现CMAP双峰（M1、M2波）,属于R-CMAP的表现形式[9]；②RNS检查，高频刺激时M2波随电刺激可递减至消失[10-11]，而M1波表现形式多样，ANDREW等[12]发现M1波有递减后恢复现象，丁青云等[13]认为M1波还可呈现单纯递减、快速递减-轻度递增-递减-稳定的趋势。CMAP双峰间期随着刺激次数增加而延长。然而，这些改变不存在于所有CMS 5型患者中。该患者电生理检查示R-CMAP现象、低频RNS波幅递减，说明神经-肌肉接头处存在传递障碍。由于患者不可耐受高频刺激，故未行高频RNS检查。

CMS 5型的临床症状和电生理表现与重症肌无力（myasthenia gravis，MG）相似，二者易混淆。CMS 5型可有家族史、起病年龄小、MG相关抗体检测阴性、MCV示R-CMAP、免疫治疗疗效差、对乙酰胆碱酯酶抑制剂反应不佳，可与MG鉴别。此外AchR抗体阳性也不能排除CMS的可能[14]。儿童期起病的CMS尤其要与肢带型肌营养不良、线粒体肌病、PURA综合征、脊肌萎缩症等疾病鉴别。肢带型肌营养不良有持续性肌无力表现[15]，化验血肌酸激酶升高，肌电图表现为肌源性损害和/或神经源性损害。线粒体肌病表现为肌无力、运动不耐受，常伴有肌肉酸痛及压痛，检测血清乳酸、丙酮酸升高，基因检测可发现线粒体DNA致病性突变[16]。PURA综合征可有髓鞘化延迟、脑白质异常、胼胝体发育不良的影像学表现[17]。总之，基因检测是鉴别表型相似的神经肌肉传递障碍疾病的重要方式。本例患者肌无力症状呈波动性，发病年龄小，病程中无眼睑下垂、晨轻暮重等表现，新斯的明试验阴性，影像学检查阴性，相关遗传代谢检测指标无异常，基因检测示COLQ基因突变，支持CMS诊断。

CMS 5型的治疗药物首选沙丁胺醇或麻黄碱[18]，轻症患者可间断服药控制症状，大部分重症患者在用药后症状明显好转，需注意长期应用沙丁胺醇后疗效可能减弱[19]，预后相对较好。国外相关报告证实3,4二氨基吡啶对部分患者有效[20]。CMS 5型的发病机制为终板乙酰胆碱酯酶缺乏[21]，因此乙酰胆碱酯酶抑制剂对此型CMS无效，甚至会进一步加重肌无力症状[22]，但亦有部分患者服用吡啶斯的明后眼睑下垂症状改善[23-26]。本病例患者CMS 5型诊断明确，病程中未累及呼吸肌、咽喉肌、眼肌、颈肌，症状较轻，服用沙丁胺醇后症状改善明显，效果显著。

综上所述，COLQ基因突变致先天性肌无力综合征作为一种临床罕见病，误诊率、漏诊率较高，本例初诊即考虑到CMS，做到了早诊断、早治疗。CMS 5型是一种早期治疗预后较好的遗传病，我们报道本例以期提高该疾病的诊断率，对于不明原因的肌无力患者尽早行基因检测，实现罕见病的早期评估和干预，改善预后。本例患者COLQ基因上存在两处变异c.393+1G＞A（splice-5）和c.655G＞A（p.G219S），结合病史、临床表现、体征、电生理改变及基因检测结果诊断CMS明确，后者变异位于中央胶原结构域，既往无报道，REVEL预测有害，提示可能是CMS一个新的错义变异。CMS各个基因型与表型相关性有待进一步研究。