阻塞性睡眠呼吸暂停综合征合并心血管疾病的血清预测指标

李英英，高晓玲

(山西医科大学第二医院呼吸与危重症医学科，太原 030001)

阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(obstructive sleep apnea syndrome，OSAS)指每夜7 h睡眠过程中呼吸暂停及低通气反复发作30次以上，或睡眠呼吸暂停低通气指数(apnea hypopnea index，AHI)≥5次/h。OSAS基于慢性间歇低氧(chronic intermittent hypoxia，CIH)，涉及炎症及内皮损伤、氧化应激、胸腔负压变化、自主神经功能紊乱、细胞凋亡、肾素-血管紧张素-醛固酮系统激活、血液高凝状态、内分泌及代谢异常等机制，引发冠心病、心房颤动、高血压、心力衰竭及心室重构[1]。因此，OSAS是心血管疾病(cardiovascular disease，CVD)发病和死亡的独立危险因素[2]。挖掘OSAS合并CVD病情的评估和预测指标，对于实现早期防治和精准治疗起关键作用。

临床实践中，血脂指标获得成本低、易获取、重复性好，对于预测OSAS合并CVD价值较高。各类蛋白质分子在调节机体糖脂代谢、早期诊断高血压和心肌缺血等方面对OSAS合并CVD起到关键性预测作用。

1 血脂指标

1.1 单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值

单核细胞/高密度脂蛋白胆固醇比值(monocyte to high-density lipoprotein cholesterol ratio，MHR)是代表炎症及氧化应激的新颖指标。在CVD中，单核细胞粘附于内皮细胞表面并渗入至受损组织，诱导产生肿瘤坏死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白细胞介素-1(interleukin-1，IL -1)和白细胞介素-6(interleukin-6，IL-6)等多种细胞因子。在此基础上，单核细胞进一步分化为巨噬细胞，吞噬氧化性低密度脂蛋白，形成泡沫细胞[3]。相反，高密度脂蛋白胆固醇(high-density lipoprotein cholesterol，HDL-C)可以逆转巨噬细胞的迁移，促进氧化胆固醇流出，同时抑制单核细胞的活化、粘附和增殖[3]。研究发现，MHR与AHI呈正相关，与最低血氧饱和度呈负相关，MHR可预测和识别OSAS合并CVD的严重程度[3,4]。从现有研究来看，MHR在OSAS合并CVD中的研究较少，未进行前瞻性随访及治疗前后的比较，血清单核细胞和HDL-C容易受饮食、药物、时间的影响，一次研究结果不能反映真实的趋势，应该多次测量不同时段的数据来反复验证。

1.2 ApoB/ApoAI比值

载脂蛋白B(apolipoprotein B，ApoB)是低密度脂蛋白的重要结构组成部分，而载脂蛋白AI(apolipoprotein AI，ApoAI)是HDL-C的主要结构成分，两者的比值可用于预测冠心病。据报道，OSAS患者ApoAI基因表达增加可能减少胰岛素抵抗[5]，减少脂蛋白代谢异常，从而减少OSAS相关CVD事件[6]。研究发现，ApoB/ApoAI比值与OSAS患者AHI值呈正相关，该比值与单一ApoB、ApoAI相比，评估OSAS合并CVD风险的性能更强[6]。

1.3 血浆致动脉粥样硬化指数

血浆致动脉粥样硬化指数(atherogenic index of plasma，AIP)指甘油三酯与HDL-C的对数转换比率，已知AIP是冠心病的独立预测因子。研究发现，OSAS患者AIP升高，AIP与Epworth嗜睡量表(The Epworth Sleeping Scale，ESS)评分、AHI及氧减指数显著相关[7]。AIP与OSAS患者AHI独立相关，与病情严重程度呈正相关，CIH是诱发CVD的高危因素[8]。

2 脂肪因子指标

2.1 C1q/TNF相关蛋白-9

C1q/TNF相关蛋白-9(C1q/TNF-related protein-9，CTRP9)与脂联素高度同源，是一种新型心脏保护性心脏因子，起调节能量代谢和血管收缩、保护内皮细胞、抑制血小板活化和血管病理性重塑、稳定动脉粥样硬化斑块及保护心脏的作用。研究发现，CTRP9水平与AHI、氧减指数呈负相关，与左室射血分数呈正相关，证实了CTRP9与冠心病患者中重度OSAS的患病率独立相关[9]。一项研究发现microRNA-214-3p(miR-214-3p)的靶基因是CTRP9，并首次证明心肌梗死+CIH可上调miR-214-3p，抑制心脏CTRP9表达，加剧心室重塑，揭示CTRP9可能是一种新治疗靶点，用于治疗OSAS合并心肌梗死患者的病理性重塑[10]。

2.2 脂联素

脂联素(adiponectin，APN)是一种具有胰岛素增敏作用的强效抗炎脂肪因子。APN可能通过抑制线粒体融合和分裂的失衡而减轻CIH所致的胰岛损伤[11]；激活环磷酸腺苷依赖的蛋白激酶(adenosine 5′-monophosphate-activated protein kinase，AMPK)，和核因子κB(nuclear factor kappa-B，NF-κB)信号通路，对CIH诱导的成人心肌细胞损伤具有保护作用[12]；APN促进胆固醇外流和逆向转运，促进HDL-C合成[13]。OSAS患者病情与APN水平降低和总胆固醇水平升高相关[13]。OSAS患者间歇低氧(intermittent hypoxia，IH)可通过抑制脂肪组织中APN mRNA水平分泌来降低APN水平[14]，睡眠质量改善及血糖有效控制后APN水平升高[15]。因此，APN可作为OSAS合并CVD和高代谢风险评估的有益指标。

2.3 瘦素

瘦素是一种脂肪细胞衍生因子，作用于中枢黑皮质素原(proopiomelanocortin，POMC)-黑皮质素受体4(melanocortin-4 receptor，MC4R)通路和颈动脉体，促进呼吸改变和交感活动增加。IH增加瘦素释放和瘦素抵抗，直接刺激下丘脑-垂体-肾上腺轴，抑制胰岛素释放[16]。有研究表明，OSAS患者血清/血浆瘦素水平与AHI呈正相关[17]。因此，瘦素有望成为评估OSAS合并CVD的指标，用于预测OSAS合并CVD的发生，但未来仍需大样本数据研究支持。

2.4 摄食抑制因子-1

摄食抑制因子-1是一种调控食欲的脂肪因子，也是一种由心脏核结合蛋白-2编码的下丘脑肽，激活蛋白激酶B(protein kinase B,PKB)/细胞外调节蛋白激酶(extracellular signal-regulated kinase，ERK)途径抑制内质网应激，对抗心肌缺血/再灌注损伤而保护心脏[18]。研究证实，摄食抑制因子-1水平与冠心病的发病率和严重程度呈负相关[19]，而OSAS患者摄食抑制因子-1水平与AHI呈显著负相关[20]。目前尚未有研究证实摄食抑制因子-1、OSAS、CVD三者之间的直接关系，未来还需大量的循证医学证据来证实。

2.5 网膜素-1

网膜素-1是一种抗炎脂肪因子，减少TNF-α激活的巨噬细胞中促炎因子的产生。网膜素-1通过抑制内质网应激和氧化应激，激活AMPK/过氧化物酶增殖物激活受体 (peroxisome proliferater-activated receptor, PPAR)δ途径增加一氧化氮生成，防止高血糖诱导血管内皮功能障碍[21]。研究发现，网膜素-1水平与AHI呈负相关，重度OSAS患者该水平显著降低，被认为是OSAS存在和严重程度的独立预测指标[22]。目前推断网膜素-1可作为OSAS合并CVD的预测和评估指标，但是仍缺乏循证医学证据。

3 蛋白质指标

3.1 血管生成素样蛋白8

血管生成素样蛋白8 (angiopoietin-like protein 8, ANGPTL8, or betatrophin)是一种主要由肝脏分泌，起调节脂肪酸、甘油三酯代谢的新型蛋白质，与冠心病的发生与发展密切相关。研究显示，血浆ANGPTL8水平与血脂(HDL-C除外)、血糖水平呈正相关[23]。研究发现，通过下调ANGPTL8激活糖原合成酶激酶-3β(glycogen synthase kinase 3β, GSK-3β)/过氧化物酶体增殖物激活受体γ共激活因子-1(peroxisome proliferator-activated receptor γ coactivator-1, PGC-1α)信号通路，可增强胰岛素敏感性，并首次揭示了ANGPTL8与胰岛素抵抗指数呈正相关[24]。OSAS患者ANGPTL8水平与AHI呈显著正相关[25]。总之ANGPTL8可通过调节糖脂代谢减轻心脏损害因素来延缓OSAS心血管损伤。

3.2 人软骨糖蛋白-39

人软骨糖蛋白-39(cartilage glycoprotein-39, YKL-40)在巨噬细胞、中性粒细胞、滑膜细胞、软骨细胞中分泌和表达，参与血管内皮损伤及修复、动脉粥样硬化。研究发现，OSAS患者血清YKL-40水平增高可作为OSAS诊断的潜在指标[26]。OSAS伴高血压患者YKL-40水平显著增高，并与AHI和最低血氧饱和度显著相关，因此其可能成为OSAS患者预防高血压的早期预警标志[27]。

3.3 缺血修饰白蛋白

缺血修饰白蛋白(ischemia-modified albumin，IMA)主要反映慢性炎症和氧化应激，有助于早期诊断心肌缺血。研究发现，OSAS患者血清IMA水平显著增高，与AHI呈正相关[28,29]，持续气道正压通气治疗后OSAS患者的IMA水平降低[29]。因此，血清IMA水平能揭示氧化应激、缺血和亚临床CVD风险，是检测OSAS合并CVD的良好指标[29]。

4 小 结

目前，OSAS合并CVD是高度流行且严重威胁人类健康的公共卫生问题。探究灵敏度高、特异性好的血清学指标有利于早期评估和预测OSAS合并CVD的病情。但是目前的研究具有局限性：(1)临床研究样本量小，未进行大样本随机对照、治疗前后疗效对比、不同时段的测量结果比较，未来需要多中心、大样本的数据研究；(2)混杂因素较多，OSAS和CVD存在共同的危险因素(如年龄、性别、肥胖等)，需校正混杂因素对试验结果的干扰，将真实数据的趋势应用于临床实践中。