三种不同治疗方法对前列腺癌患者疗效对比的meta分析

赛麦提喀日·阿布都巴日，安恒庆，邱瑞莹，杨 芬，摆俊博，王路路，陶 宁,4

（1新疆医科大学公共卫生学院；2新疆医科大学第一附属医院泌尿中心三病区；3新疆医科大学公共卫生与预防医学博士后流动站；4新疆医科大学临床博士后流动站，乌鲁木齐 830011）

前列腺癌是目前全球第二大男性恶性肿瘤，约占男性恶性肿瘤的三分之一[1-2]。根据国际癌症研究机构的统计，2018年全球前列腺癌新发病例估计127.6万例，约35.9万例患者死于前列腺癌[3]。在美国前列腺癌的发病率已经超过肺癌，成为第一位危害男性健康的肿瘤[4]。近年来我国前列腺癌的发病率呈显著上升趋势[5-6]。前列腺癌的治疗方式包括前列腺癌根治术、放射治疗、内分泌治疗和主动监控等[7]。这些治疗方式在提高患者存活率的同时，也给患者的身心状态和社会功能等带来了巨大影响，干扰了患者的日常生活。既往研究表明选择合适的治疗方法对患者疗效至关重要，但这些研究对最适治疗方式的选择存在争议。本文利用meta分析对局限性前列腺癌患者根治术、放射治疗和主动监控疗效进行对比，探讨不同治疗方法在死亡率、复发率和并发症发病危险上的差异，为选择合适的治疗方式提供依据。

1 资料与方法

1.1 检索数据库与关键词本研究检索了pubmed、embace和cochrane图书馆等外文电子数据库；同时检索了中国生物医学、万方、维普、中国知网等中文电子数据库。近几年前列腺癌的治疗技术进展显著，为保证结论的可靠性，本研究只纳入2014年到现在的最新文献。英文以“prostate cancer或PCa”、“complication”、“radical prostatectomy或RP”、“radio therapy或RT”和“Active Surveillance或AS”为主题词，采用主题词与自由词结合展开检索。中文以“前列腺癌”、“并发症”、“前列腺癌根治术”、“放射治疗”和“主动监控”为关键词进行检索。

1.2 纳入与排除标准本研究纳入的研究对象为明确诊断为局限性前列腺癌且接受前列腺癌根治术、放疗或主动监控的患者。纳入标准：有关RP、RT和AS对局限性前列腺癌患者疗效比较的研究；可以提供样本量的、数据全的、能查看全文的文献；数据可以转化为需要数据的文献。排除标准：研究对象为非局限性前列腺癌患者的文献；综述；meta分析；重复发表的文献；不能查看全文的文献；数据不全的文献。

1.3 数据的提取及质量评价参照已确定的纳入和排除标准由双人负责，独立筛选文献，根据NOS评分表对纳入的文献进行评价，并对文献内容进行采集、提取。数据从纳入标准的研究中提取，提取的数据包括：文献第一作者，发表年份，研究中进入研究的患者人数，患者接受的治疗方式，接受治疗后死亡率数据，复发率数据和治疗后出现各种并发症的发生率数据。此过程中如遇到不同意见时，由第三方协助判断。

1.4 统计分析采用Revmen5.4和R4.0.5软件对纳入文献进行meta分析。二分类资料以比值比（OR）为效应量。以I2来定量判断异型性的大小；当I2≤50%或P＞0.1时，表明研究间同质性较好，应用固定效应模型；当异质性较大时，则选用随机效应模型。采用Egger检验进行发表偏倚分析，当P＞0.05时，表明研究间不存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献检索结果根据检索策略共检索278篇文献，通过阅读文献和排除重复文献后，初步纳入79篇文献，排除数据不全的文献65篇，最终纳入本研究的文献共有14篇，其中英文文献12篇，中文文献2篇。累计研究对象60 971例，手术组32 749例,放疗组22 188例,主动监控组6 034例（图1、表1）。

图1 meta分析选择研究流程图

2.2 纳入文献的基本特征及质量评价被纳入的14篇文献的基本特征见表1。根据NOS质量评估量表对文献质量进行评价，NOS评分表满分10分，＞5分属于质量较高的研究。2个研究人员独立评估每项研究的质量。所有纳入文献NOS评分均≥5分，其中12篇文献NOS评分≥6分，质量均较高（表1）。

表1 纳入研究的基本资料

2.3 敏感性分析13个meta分析结果的敏感性分析中发现，排除影响较大的文献后的合并结果与原合并结果相差不大，能得到相同的结论，说明此meta分析的敏感性低，结果可靠性较高。

2.4 Meta分析结果

2.4.1 手术治疗和放疗死亡率比较有4篇文献可以提取到两组死亡率数据，RP组和RT组分别为11 472例，2 468例。异质性检验结果为I2＝57%，P＜0.1，故合并分析采用随机效应模型，OR值(95%CI)为0.35（0.21，0.58），P＜0.05；提示RP和RT在前列腺癌患者的死亡率上有差异，即手术治疗后死亡率低于放疗（图2）。

图2 手术治疗和放疗死亡率的meta分析

2.4.2 手术治疗和主动监控的死亡率比较有3篇文献可以提取到两组死亡率数据，RP组和AS组分别为11 111例，4 081例。异质性检验结果为I2＝23%，P＞0.1，故合并分析采用固定效应模型，OR值(95%CI)为0.26（0.23，0.30），P＜0.05；提示RP和AS在前列腺癌患者的死亡率上有差异，即手术治疗后死亡率低于主动监控（图3）。

图3 手术治疗和主动监控死亡率的meta分析

2.4.3 放疗和主动监控的死亡率比较有3篇文献可以提取到两组死亡率数据，RT组和AS组分别为2 084例，4 081例。异质性检验结果为I2＝5%，P＞0.1，故合并分析采用固定效应模型，OR值(95%CI)为0.94（0.77，1.14），P＞0.05；提示RT和AS在前列腺癌患者的死亡率上无差异（图4）。

图4 放疗和主动监控死亡率的meta分析

2.4.4 手术治疗和放疗复发率的比较有5篇文献可以提取到两组复发率数据，RP组和RT组分别为16 901例，17 847例。异质性检验结果为I2＝89%，P＜0.1，故合并分析采用随机效应模型，OR值（95%CI）为0.64（0.35，1.17），P＞0.05；提示RP和RT在前列腺癌患者的复发率上无差异（图5）。

图5 手术治疗和放疗复发率的meta分析

2.4.5手术治疗和放疗后性功能障碍发病危险的比较有6篇文献可以提取到两组性功能障碍发病数据，RP组和RT组分别为4 783例，2 187例。异质性检验结果为I2＝50%，P＜0.1，故合并分析采用固定效应模型，OR值（95%CI）为1.53（1.36，1.73），P＜0.05；提示RP和RT在性功能障碍发病危险上有差异，即手术治疗后性功能障碍的发病危险高于放疗（图6）。

图6 手术治疗和放疗后性功能障碍发病危险的meta分析

2.4.6 手术治疗和主动监控的性功能障碍发病危险比较有6篇文献可以提取到两组性功能障碍发病数据，RP组和AS组分别为4 783例，1 817例。异质性检验结果为I2＝79%，P＜0.1，故合并分析采用随机效应模型，OR值（95%CI）为2.33（1.73，3.14），P＜0.05；提示RP和AS在性功能障碍发病危险上有差异，即手术治疗后性功能障碍的发病危险高于主动监控（图7）。

图7 手术治疗和主动监控的性功能障碍发病危险的meta分析

2.4.7 放疗和主动监控的性功能障碍发病危险比较有6篇文献可以提取到两组性功能障碍发病数据，RT组和AS组分别为2 187例，1 817例。异质性检验结果为I2＝41%，P＞0.1，故合并分析采用固定效应模型，OR值（95%CI）为1.49（1.30，1.71），P＜0.05；提示RT和AS在性功能障碍发病危险上有差异，即放疗后性功能障碍的发病危险高于主动监控（图8）。

图8 放疗和主动监控后性功能障碍发病危险的meta分析

2.4.8 手术治疗和放疗的泌尿功能障碍发病危险比较有9篇文献可以提取到两组泌尿功能障碍发病数据，RP组和RT组分别为29 966例，20 137例。异质性检验结果为I2＝97%，P＜0.1，故合并分析采用随机效应模型，OR值(95%CI)为2.71（1.56，4.71），P＜0.05；提示RP和RT在发生泌尿功能障碍上有差异，即手术治疗后泌尿功能障碍的发病危险高于放疗（图9）。

图9 手术治疗和放疗后泌尿功能障碍发病危险的meta分析

2.4.9 手术治疗和主动监控的泌尿功能障碍发病危险比较有7篇文献可以提取到两组泌尿功能障碍发病数据，RP组和AS组分别为14 106例，5 101例。异质性检验结果为I2＝83%，P＜0.1，故合并分析采用随机效应模型，OR值(95%CI)为2.22（1.60，3.08），P＜0.05；提示RP和AS在发生泌尿功能障碍上有差异，即手术治疗后泌尿功能障碍的发病危险高于主动监控（图10）。

图10 手术治疗和主动监控后泌尿功能障碍发病危险的meta分析

2.4.10 放疗和主动监控的泌尿功能障碍发病危险比较有6篇文献可以提取到两组泌尿功能障碍发病数据，RT组和AS组分别为2 989例，4 738例。异质性检验结果为I2＝0%，P＞0.1，故合并分析采用 固 定 效 应 模 型，OR值(95%CI)为1.16（0.99，1.35），P＞0.05；提示RT和AS在发生泌尿功能障碍上无差异（图11）。

图11 放疗和主动监控后泌尿功能障碍发病危险的meta分析

2.4.11 手术治疗和放疗的肠功能紊乱发病危险比较有5篇文献可以提取到两组肠功能紊乱发病数据，RP组和RT组分别为18 199例，17 657例。异质性检验结果为I2＝93%，P＜0.1，故合并分析采用随机效应模型，OR值（95%CI）为0.48（0.25，0.94），P＜0.05；提示RP和RT在发生肠功能紊乱上有差异，即手术治疗后肠功能紊乱的发病危险低于放疗（图12）。

图12 手术治疗和放疗后肠功能障碍发病危险的meta分析

2.4.12 手术治疗和主动监控的肠功能紊乱发病危险比较有3篇文献可以提取到两组肠功能紊乱发病数据，RP组和AS组分别为2 176例，782例。异质性检验结果为I2＝81%，P＜0.1，故合并分析采用随机效应模型，OR值（95%CI）为0.90（0.43，1.85），P＞0.05；提示RP和AS在发生肠功能紊乱上无差异（图13）。

图13 手术治疗和主动监控后肠功能障碍发病危险的meta分析

2.4.13 放疗和主动监控的肠功能紊乱发病危险比较有3篇文献可以提取到两组肠功能紊乱发病数据，RT组和AS组分别为1 009例，780例。异质性检验结果为I2＝0%，P＞0.1，故合并分析采用固定效应模型，OR值（95%CI）为1.23（0.93，1.63），P＞0.05；提示RT和AS在发生肠功能紊乱上无差异（图14）。

图14 放疗和主动监控后肠功能障碍发病危险的meta分析

2.5 发表偏倚检验使用Egger检验对纳入本研究的结果进行发表偏倚检验，各研究的Egger检验结果显示，P＞0.05，说明各研究间不存在发表偏倚（表2）。

表2 meta分析和Egger检验分析结果

3 讨论

手术、放疗和主动监控是局限性前列腺癌的治疗方法[22]，其中手术和放疗是较普遍的治疗方法，主动监控是一种以诊断、观察为主要手段的保守治疗方法，其特点是降低并发症的发病危险，从而减轻并发症对患者生活质量的长期不利影响[23-24]。由于这些治疗方法的疗效不同，在死亡率、复发率和并发症的发病危险上存在差异，选择局限性前列腺癌的最佳治疗方法一直是全球的热点问题。本文利用meta分析比较三种不同治疗方法的疗效，从而为选择最佳的治疗方法提供依据。

本研究对14个研究进行meta分析，研究结果显示，手术后的疾病复发率与放疗后的疾病复发率没有差异。RP治疗后死亡率低于RT和AS，前列腺癌患者治疗后死亡率可能与多种因素有关，包括患者年龄、前列腺大小、肿瘤分期、日常心情、自身抵抗力、免疫力等[25-26]，本研究纳入的部分研究表示接受RT和AS的患者年龄比接受RP的患者年龄大，年龄与患者的身体状况、抵抗力、免疫力有关，这些可能会导致接受放疗患者的死亡率比接受手术患者死亡率高。这些结果与周智恩等[19]和翟明慧[8]的结论相似。

RP、RT和AS在3种并发症发病危险上的差异均有统计学意义。即RP治疗后性功能障碍的发病危险高于RT和AS，性功能障碍是前列腺癌治疗后最常见的并发症，性功能障碍的出现与支配和管理阴茎勃起的神经和血管的损伤、有创治疗对身体的应激反应和心理作用等有关。由于支配和管理阴茎勃起的神经和血管紧贴前列腺的两侧下行至阴茎，加之前列腺癌主要发生于前列腺的外周带，因此在行前列腺癌根治术的时候易损伤这些神经和血管或因病情需要切除这些神经和血管，会导致性功能障碍，这些可能是RP治疗后性功能障碍的发病危险高于RT和AS的原因。

RP治疗后泌尿功能障碍的发病危险高于RT和AS，泌尿功能障碍也是前列腺癌治疗后的并发症，泌尿功能障碍的出现与神经血管的损伤、控尿肌和排尿肌的损伤、手术后发生的感染、术前控制排尿能力、是否曾行经尿道前列腺电切、尿道狭窄以及膀胱功能异常等有关。由于负责控尿的括约肌紧邻在前列腺的尖部，在手术过程中，很容易损伤这些神经，或者管理控尿的括约肌在手术过程中被切除多了，都会导致泌尿功能障碍，另外在手术过程中很容易对尿道括约肌和前列腺旁神经血管束产生损伤，也会导致泌尿功能障碍，对生活造成一定影响。这些可能是RP治疗后泌尿功能障碍的发病危险高于RT和AS的原因。

RT治疗后肠功能紊乱的发病危险高于RP，肠功能紊乱的出现与患者身体情况、某些治疗对肠组织的损伤、治疗时间的长短有关。放疗对前列腺癌细胞有杀伤作用，同时还可能对周围的正常组织细胞有放射作用，导致周围组织的损伤，在周围器官导致一些并发症，随放疗时间的延长这些损伤可能加重。除此之外放疗还存在毒性作用，会导致肠组织损伤，增加肠功能紊乱的发病危险。这三种并发症的meta分析结果与Carlsson等[10]，Lardas等[27]的结论相似。因此，选择合适的治疗方法时，要全面考虑患者的身体体能状况、要告知患者发生各种并发症的危险，结合患者的情况和意愿来选择合适的治疗方法。

Meta分析作为一种文献研究分析方法，能对多个研究结果进行综合评价和定量分析，可提高检验统计效能，增加证据的说服力。但本研究也存在一些不足，此meta分析纳入的一些研究中显示，不同治疗组患者的年龄有差异。年龄可能与疾病的死亡率、复发率和治疗后并发症的发生有关。年龄大的患者由于身体各方面的功能都处于减退的状态，恢复功能较年龄小的患者差，这些可能会导致高估手术组的治疗效果，低估放疗组和主动监控的治疗效果。因此探讨前列腺癌根治术、放射治疗和主动监控与前列腺癌患者死亡率、复发率和并发症的关联时，仍需要进一步高质量的研究加以证实。