1922年：向糖尿病“主动出击”

赵云波

在人类与糖尿病抗争的历史中，1922年是值得铭记的一年。当年初春，一群糖尿病患者向加拿大多伦多汇聚，这支庞大的队伍中，不少人骨瘦如柴、满嘴酸臭味。不过，“奇迹”很快就发生了，队伍中的很多人，甚至不少奄奄一息的人在注射了一针神奇的药剂后，不久便恢复了活力。

在与糖尿病抗争的漫长历史中，人类一直处于下风，直到神奇的药剂——胰岛素出现，糖尿病患者终于迎来了改变命运的曙光。胰岛素的出现让人类与糖尿病的关系由“听天由命”转入了“主动出击”。

那么，糖尿病是一种怎样的疾病？为什么几千年来人类在其面前束手无策？100年前到底发生了什么事，让人类与糖尿病的关系发生了重大转折？

糖尿病是一种发病较为广泛的慢性代谢类疾病，直接表征是血液中葡萄糖水平升高，而且往往引发各种并发症直至危及生命。从全球范围保守估计，约每15人中就会有一位糖尿病患者。

虽然糖尿病是现代人的常见慢性病，但它并非现代人的专属疾病。一份约3500年前的古埃及纸莎草上就有关于糖尿病的简单记载。2000多年前，古希腊医生阿波罗尼奥斯把一种主要症状为“排泄多且甜的尿液”的疾病命名为Diabetes（即糖尿病的英文）。古印度人也形成了“以尿液经常引来蚂蚁、苍蝇判断患有该病”的经验性认识。

在中国古代文献中，也有不少关于糖尿病的记载。2000 多年前的《黄帝内经》在《奇病论》部分有载，“帝曰：有病口甘者，病名为何？何以得之？歧伯曰：此五气之溢也，名曰脾瘅” 。不仅讲了病症，还讲了病因，归之于“五气之溢”。金代医学家刘完素的《河间六书》中记载：“若饮水多而小便多者，名曰消渴。若饮食多而不甚饥，小便数而渐瘦者，名曰消中。若渴而饮水不绝，腿消瘦而小便有脂液者，名曰肾消。”该文献中也分析了部分病因：“况消渴者，本因饮食服馆失宜，肠胃干涸，而气液不得宣平，或耗乱精神，过违其度，或因大病，阴气损而血液衰虚，阳气悍而燥热郁甚之所成也。”宋代的《简要济众方》也有对糖尿病病因的分析：“三消渴者，皆由久嗜咸物，恣食炙，饮酒过度。亦有年少服金石丸散，积久食热，结于胸中，下焦虚热，血气不能制石，热燥甚于胃，故渴而引饮。”

从以上文献可以看出，古人认为糖尿病与“久嗜咸物，恣食炙，饮酒过度”等生活习惯有关。这种认识有一定的合理性，即便在當代，长期摄入高碳水化合物食物、缺乏运动等依然是诱发糖尿病的主要原因，所以老百姓往往将这种病形象地称为“富贵病”。按照糖尿病现代分类学，被称为“富贵病”的糖尿病主要是指II型糖尿病。该病患者的身体感知血液中胰岛素水平的敏感性降低，从而既无法启动吸收血液中多余的葡萄糖，也无法停止葡萄糖合成的机制，也就不能调节体内血糖水平。I型糖尿病主要与先天性免疫失调有关，导致身体不能感知血糖水平的升高，或胰腺中β细胞凋亡，从而无法启动胰岛素生产。

在漫长的古代社会，尽管人们也采用了控制饮食、加强运动等朴素的治疗方法，整体而言，古人对糖尿病的认识非常有限。直至20世纪初，治疗糖尿病的方法也没有比几千年前强多少，唯一有效果的治疗方法还是饥饿疗法。病情严重的糖尿病患者大都在多饮多尿、饥渴消瘦的折磨中死去。

从胰岛素的名字可以看出，这种物质与人体内的脏器——胰腺有关系。古希腊人已经发现贴近胃和小肠的胰腺，但并不清楚这个器官起什么作用。1888年，在对消化生理进行研究时，俄国科学家巴甫洛夫发现了胰脏分泌物的消化功能。1889年，斯特拉斯堡大学的冯梅林和闵可夫斯基在研究胰腺具体的消化功能时发现，切除胰腺的实验狗出现了多尿、尿甜（吸引了一群苍蝇）的症状。他们通过定量研究，确定了胰腺与糖尿病之间的关系。1901年，美国医生奥佩进一步明确了胰腺中的胰岛（胰腺的内分泌部分）与糖尿病之间的因果关系。

此后，不少医生和科学家尝试从胰腺中直接提取胰岛素。不过，因为腺泡细胞分泌的消化酶能够破坏胰岛素，所以很难直接提取出有效成分。十几年过去了，科学家依然没有找到既符合安全性要求又能达到临床疗效的提取方法。

1989年，加拿大安大略省的伦敦镇一座广场以班廷的名字命名。1991年世界卫生组织和国际糖尿病联盟将11月14日定为“世界糖尿病日”，11月14日正是班廷的生日。这些荣誉都是为表彰班廷1922年在提取胰岛素工作上取得的卓越成就，然而在之前，班廷还是一名与科学研究并无多大关系的普通医生。

班廷出生于1891年，青年时代就读于多伦多大学医学院，在第一次世界大战爆发后，他奔赴法国前线当了一名军医。战场上，班廷不畏炮火救下了很多受伤的战士，自己也在战斗中负伤，并因此获得了军功十字勋章。

战争结束后，28岁的班廷先是就职于一家儿童医院，不久在加拿大伦敦镇开了一家小诊所。大概由于收入不足以养家糊口，他在附近的大学谋得了一份为学生讲课的兼职工作。在准备“胰腺功能和糖代谢”这节课时，他读到一份关于糖尿病的科学文献。通过文献他了解到，胰腺通向十二指肠的导管会因结石堵塞引发腺泡细胞萎缩、死亡，胰岛却不受影响，也没有引发糖尿病病症，通过结扎导管也会产生此类现象。这份科学文献直接激发了班廷的想象力，在他看来，这正是从胰腺中提纯胰岛素的合理路径。那么，是否可以通过结扎胰腺导管导致腺泡细胞死亡，从留下的胰岛细胞中提取纯度较高的胰岛素呢？

带着这样的思路和兴奋的心情，在1920年11月的一天，经朋友推荐，班廷走进了多伦多大学生理系主任、英国生理学家麦克劳德的办公室。麦克劳德当时已经名满学术界，不仅是糖代谢的权威，而且拥有满足班廷实验要求的先进实验室。班廷以其热情和执着获准进入这位学界大家的实验室开展实验。

1921年5月，班廷与麦克劳德21岁的学生贝斯特正式开启提纯胰岛素的实验之旅。两位年轻人将用于实验的狗分为两组，一组实验狗接受胰腺导管结扎，待腺泡细胞死亡后从其体内提取胰岛素，另一组实验狗的胰腺被全部摘除。在实验过程中，第二组狗因胰腺被摘除，很快出现了血糖升高这一典型糖尿病症状。此时，将在第一组实验狗身上提取的物质注射到已有病症的第二组狗体内，观察血糖水平是否会降低。

这个实验过程看似简单，但对于不具备熟练的解剖技能，也不熟悉内分泌、生物化学等学科知识的班廷和贝斯特而言，实验伊始就困难重重。很多狗在切除胰腺和结扎胰腺导管的过程中因为不过关的手术而发生感染，最终死亡。也就是说，实验还没有进入实质性的阶段，实验对象已经严重不足。为获取足够的实验对象，这两位年轻人绞尽脑汁，大费周章。不过，随着经验的积累和能力的提升，他们终于获得了比较满意的腺泡细胞死亡后的胰脏。两人将胰脏切片，在冰冻条件下研磨成糜，在生理盐水中浸泡，取得粗提液。

命运并没有辜负他们的执着，在一只被称为“九十二”号的糖尿病狗身上注射了他们的粗提液后，这只狗很快恢复了活力。在这只实验狗之前，至少已经有91只狗在班廷的手术刀下为科学“献身”。麦克劳德也很快意识到了这一成功实验案例的重要性。他邀请生物化学家克里普一起加入实验，课题组扩展为四人，他们也被后人称为“多伦多四人组”。随后，研究团队改进了实验方法，不必再通过结扎手术等待腺泡细胞死亡后提取胰岛素，直接采用乙醇提取胰腺粗提液。克里普的生物化学素养帮助课题组进一步提高了纯度。

1922年1月，“多伦多四人组”将他们提取的胰岛素首次用在一名患有糖尿病的儿童身上，取得了立竿见影的效果，之后又不断出現成功的案例。不久，这一消息传向实验室之外更远的地方，很快就出现了本文文首的奇观：一群骨瘦如柴、奄奄一息的人从不同方向汇聚在多伦多，等待注射能让他们恢复活力的“神奇”药剂。

1923年，班廷与麦克劳德共同获得诺贝尔生理学或医学奖。当年，班廷32岁，是诺贝尔奖设立以来最年轻的生理学或医学奖获得者。从成果发布到获得诺贝尔奖仅仅一年时间，说明了胰岛素的发现及应用于糖尿病治疗在人类发展史上的重要性。加拿大为这位本国历史上第一位获得诺贝尔奖的年轻人建立了班廷-贝斯特研究所，委任班廷为第一任所长。在1941年班廷死于空难后，贝斯特接任了所长。

关于谁在发现和提纯胰岛素中的作用更大、谁更应该获得诺贝尔奖的问题上，班廷和麦克劳德发生了分歧。班廷认为，他和贝斯特贡献更大而不是麦克劳德，他将自己那份诺贝尔奖奖金的一半分给了贝斯特，麦克劳德则将奖金的一半分给了克里普。

科学发现优先权是科学王国的“硬通货”，很多科学家在这点上寸土不让。很多时候，这种争论只是科学家捍卫自身至高无上的科学荣誉，而无涉利益。尽管在“发现和提存胰岛素上谁的贡献更大”这个问题上，“多伦多四人组”难以达成一致，但在拯救糖尿病患者、维护人类生命健康与安全上，他们则表现出惊人的一致。

当时，“多伦多四人组”实验室中的成果救治了不少糖尿病患者，让很多在生死线上挣扎的病人重获生机。然而，限于技术和工艺水平，实验室方法无法大批量提取胰岛素，大部分患者依然处于无药可医的状态。这种状态刺痛了科学家的内心，也激发了制药企业的生产热情。“多伦多四人组”共同申请了专利，并以极低的价格转让给多伦多大学。1923年，美国制药企业礼来公司获得专利使用权，最先改进工艺实现了胰岛素注射液的批量化生产，该药品以商品名“因苏林”走向世界，惠及万千糖尿病患者。

就在班廷、麦克劳德等人取得成功后不久，丹麦哥本哈根大学的一位诺贝尔生理学或医学奖获得者克罗格携妻子前往美国旅行。他的妻子玛丽是一名医生，也是一名糖尿病患者，他们听说了“多伦多四人组”的故事，感到了其中蕴藏的巨大机会。克罗格夫妇回到丹麦后于1923年注册成立了诺德公司（Nordisk），生产出了欧洲第一批胰岛素制剂，满足了欧洲市场的需求。

此后，随着生产工艺的进步，胰岛素产量不断扩大，越来越多的糖尿病患者开始真正获益于“多伦多四人组”的科学成果。

虽然1922年的转折性战役让我们打了个漂亮的翻身仗，但是人类与糖尿病之间的斗争远未结束。

具备提取胰岛素并应用于临床的能力，人类只完成了认识胰岛素的第一步。正如DNA双螺旋结构的提出者之一詹姆斯·沃森在1964年的一篇文献中所讲：“除非我们首先知道其结构，否则不可能在化学水平精确描述一个分子的功能。”在1953年沃森和克里克的论文《核酸的分子结构》发表之前，人类还没有进入分子生物学时代。作为科学家的班廷、麦克劳德以及作为制药企业的礼来、诺德都是从动物身上提取胰岛素，治疗的却是人身上患的疾病，不仅产量有限，而且很难避免胰岛素抵抗现象。当时，如何实现真正纯化的动物胰岛素依然是一个极大的难题。

1955年，在经过十几年的研究之后，英国剑桥大学的生物化学家桑格终于确定了组成猪胰岛素的51个氨基酸的序列，明确了这种蛋白质的结构，为制备完全纯化的胰岛素打下了基础，也为后来的基因制药提供了前提条件。桑格也因此获得1958年的诺贝尔化学奖。

1965年，中国科学家按照天然牛胰岛素的氨基酸序列和结构，合成了人工牛胰岛素。

1982年，美国基因工程技术公司基因泰克运用重组DNA技术制备出排异性小、见效更快的人胰岛素，极大地提升了临床的安全性。

直到今天，人类与糖尿病抗争的故事依然在继续。

相关统计显示，2019年全球成人糖尿病患者人数已达4.63亿（患病率为9.3%），预计到2030年全球成人糖尿病患者人数将增至5.78亿。目前，糖尿病分为I型和II型，I型糖尿病患者大多是儿童；II型糖尿病患者多为成年人，而且这些患者往往有共同的特征，比如，肥胖、缺乏运动。I型糖尿病的患病原因属于先天性的，主要是人体自身无法产生胰岛素。对于这类患者来说，通过注射补充胰岛素就可以起到很好的控制血糖的作用，但是每天要多次注射并终身注射，也给患者的生活带来一定困扰。很多II型糖尿病患者分泌胰岛素的功能正常，如果发生胰岛素抵抗现象，则意味着胰岛素刺激机体细胞吸收多余葡萄糖或停止生产葡萄糖的功能受损，这种情况远非注射胰岛素可以解决。无论针对哪种类型的糖尿病，以降低患者痛苦、提高生活质量为目标，科学家依然行走在探索的道路上。

在与糖尿病抗争的历程中，虽然人类已经取得了前无古人的科学成果，通过提取、合成胰岛素拯救了无数生命，极大改善了患者的生活质量，但这场战役还没有画上完美的句号。