百岁老人的健康、衰老与胆汁酸和肠道菌群相关

编译 米斛

相比于年轻人，老人更可能得一些与衰老相关的疾病，例如心血管疾病，癌症和2型糖尿病。但是相比那些没能活过100岁的人，百岁老人们罹患这些疾病的概率更小。对于部分百岁老人而言，不易患病的秘密隐藏在他们的肠道中。佐藤由子等人首次发现了肠道菌群和胆汁酸与百岁老人健康、衰老的关系（图1）。这一成果发表在《自然》杂志上。

图1 在百岁老人肠道中发现的有益的分子

通过分析长寿人群的生理特征，我们可以得知一些与健康衰老相关的要素。佐藤等人收集了来自日本国内不同年龄段人群的粪便样本，并对样本中的肠道细菌和包括胆汁酸在内的分子进行了分析。胆汁酸由肝脏产生并分泌入肠道，它可以被肠道中的细菌修饰并在体内发挥多种功能。佐藤和她的同事们发现，包括异别石胆酸在内的一些经细菌修饰的特定的胆汁酸普遍存在于那些百岁老人的体内。臭杆菌科的细菌能够将胆汁酸修饰为异别石胆酸，而异别石胆酸能够杀死威胁人体健康的艰难梭菌。这是异别石胆酸帮助人体抵御感染、促进健康的方式之一。

针对胆汁酸的研究最早始于20世纪初，当时的研究主要针对胆汁酸和鹅去氧胆酸这两种初级胆汁酸。肝脏利用胆固醇合成这些初级胆汁酸并将其分泌到小肠中。这些胆汁酸在小肠中会被细菌广泛地修饰，成为二级胆汁酸。长期以来，对胆汁酸的认知主要集中于其表面活性剂的功能，它可以溶解脂肪和脂溶性维生素。胆汁酸也有激素的功能，它可以调控小肠、肝脏、胰腺和大脑的代谢。

在过去的几年间，科学家借助质谱、数据分析以及公开数据库发现了人体内的很多不同的胆汁酸。研究表明，细菌在胆汁酸的修饰过程中发挥了重要的作用。同时，科学家也已经开始研究这些胆汁酸是如何影响人体和细菌之间的相互作用。

百岁老人们肠道中的部分二级胆汁酸水平比另外两组受试者高。

细菌利用自身携带的酶对胆汁酸进行修饰，增加了胆汁酸化学结构的复杂性。细菌主要利用7α-脱氢酶和胆汁盐水解酶对胆汁酸进行修饰，其他修饰包括添加氨基酸，氧化还原反应和构象变化。其中氧化还原反应和构象变化是佐藤和他的同事们报道的主要内容。当前，对于那些经过氧化还原反应和构象变化修饰后的胆汁酸，我们对其了解少于其他形式胆汁酸。

佐藤等人探究了肠道微生态（以肠道细菌为主，也包括病毒和其他微生物）是如何促进日本国内百岁老人们的健康老化的。作者招募了日本本地各个年龄段的受试者，包括47名平均年龄31岁的年轻人，112名平均年龄86岁的老年人和160名平均年龄107岁的超过100岁的百岁老人。佐藤和她的同事们利用宏基因测序分析了粪便样本中的细菌谱系，同时利用质谱法识别并测量了样本中的分子。正在使用抗生素的人未纳入研究。该研究未衡量包括饮食习惯，锻炼习惯和药物使用在内的其他可能影响肠道微生态的因素。

佐藤的研究表明，百岁老人们的肠道微生态组成与另外两组受试者的肠道微生态组成有所差别。百岁老人肠道微生态的一大特征是他们的宏基因测序结果中能发现编码胆汁酸代谢相关酶类的基因。通过分析受试者的粪便样品，研究者确认了这一基于测序的结果。他们发现百岁老人们肠道中的异石胆酸、3-氧-石胆酸、别石胆酸、3-氧别石胆酸和异别石胆酸等二级胆汁酸的水平比另外两组受试者要高。

下一步，佐藤和她的同事们从一位百岁老人的粪便样本中提取出细菌，并从这些细菌寻找产生二级胆汁酸的细菌。佐藤将一种细菌移植入无菌级小鼠的体内来判断该细菌是否会产生二级胆汁酸。她也利用体外实验和基因测序相关的实验来判断该细菌是否会产生二级胆汁酸。佐藤等人在文章中报道称：在合适的条件下，肠道中臭杆菌科的细菌会表达编码5α-还原酶和3β-羟基类固醇还原酶的基因，而这些酶能够在生物体内将胆汁酸修饰为异别石胆酸。作者还首次建立了异别石胆酸的生物合成通路。他们还发现，百岁老人们所拥有的胆汁酸对肠道菌群的组成有重要的调控作用。这项发现提示我们可以通过改变肠道菌群的组成或者改变肠道胆汁酸的组成来改善个人健康。

作者探究了异别石胆酸对肠道微生态的影响，同时也研究了异别石胆酸对包括艰难梭菌在内的特定有害细菌的影响。艰难梭菌是一种革兰氏阳性菌，能导致严重的腹泻和肠炎。作者发现异别石胆酸能够抑制革兰氏阳性菌的生长，在实验室实验中确认其对艰难梭菌的生长有着显著的抑制作用。作者认为，那些能够产生异别石胆酸的细菌可能能够通过异别石胆酸的抗菌作用促进和维持人体肠道内环境稳定，从而对那些百岁老人们的健康老化起到积极作用。当前我们需要进一步的研究来明确异别石胆酸在人体内起到预防感染、促进健康作用的机制，异别石胆酸对人体的其他直接影响也需要进一步研究。

佐藤和她的同事们的研究是十分重要的。这项研究为肠道微生态对健康的作用的进一步研究奠定了基础，尤其是胆汁酸与人体健康的相关研究。佐藤的研究将传统的微生物学与测序、代谢和数据分析结合在一起，揭示了全新的肠道细菌生物合成通路，这样的跨学科研究是极其令人印象深刻的。

这一研究方向需要研究者们做进一步的研究，尤其是监测全生命周期中肠道微生态和胆汁酸的变化，从而了解臭杆菌科，胆汁酸和健康老化三者之间的关系。目前尚不清楚基因、饮食和其他生活习惯以及环境因素是否会促进这些有益细菌的生长（或抑制有害细菌的生长）。这一发现能否推广到其他人群中也尚不清楚。在当下，我们只能推测这些问题的答案。但佐藤和他的同事们毫无疑问地做出了令人兴奋的发现。他们的发现必将推动针对与肠道微生态相关的肠道细菌和分子的健康促进作用的进一步的研究。

资料来源 Nature