基于数据挖掘的治疗尿崩症中药专利用药规律分析

吴春兴，卢辛瑜，武亭宇，刘志强，王博龙*

尿崩症（Diabetes Insipidus，DI）在临床上以多尿、多饮、烦渴、低比重尿为主要表现，并且青少年的发病率要明显高于成年人［1］.西医认为，其发病可能是由于下丘脑-垂体后叶病变使精氨酸加压素（Arginine Vasopressin，AVP）严重或相对缺乏，肾脏对AVP的敏感性下降，或因肾脏丧失浓缩原尿功能所致［2-5］.《金匮要略》载：“男子消瘦，小便反多，以饮一斗，小便一斗”，另有《丹溪心法》云“人惟淫欲恣情……于是炎火上熏，脏腑生热，燥炽盛，焦渴引水浆而不能自禁”.因此，中医按照其临床特点把尿崩症归为“消渴”“肾消”等症属［6］.西医目前治疗此病多采用抗利尿激素、氯磺丙脲、噻嗪类利尿剂等［7］，但效果不理想且副作用较多.中医认为本病的病机为本虚标实，本虚以肾虚为主，标实以燥热为笃；且在该病形成初期多是阴虚燥热，后期则偏向于脾肾两虚，特点为津液失固，如吕宏生教授［8］认为本病实证鲜见，虚证最多，治疗时应当注意平衡阴阳.

目前中医多从“消渴”以及“下消”（肾消）等症候论述中认识和治疗此病［9］，在治疗DI方面已积累一定的临床经验.亦有资料显示［10-11］，中药治疗尿崩症未发生西药所致的脑垂体功能抑制、肝损害等不良反应，提示中医药在治疗尿崩症方面具有独特的优势.本研究通过数据挖掘以及关联规则分析探索治疗尿崩症中药专利复方的用药规律，以期为该病遣方用药提供更好的借鉴和参考.

1 资料与方法

1.1 数据来源

在中国知网以“尿崩症”和“中药”为关键词检索其收录的所有治疗DI的专利文献.

1.2 方法

（1）文献甄选.首先确定是治疗DI的中药专利，且要有明确组成的中药复方.排除联合应用西药以及单味中药的专利复方，重复复方只计算一次.

（2）数据录入与规范.按照甄选要求和排除标准统计所涉及的专利复方，将符合要求的专利复方中所有中药录入Microsoft Office Excel表格.录入时，一个专利一行，建立数据库.数据录入完成后，由另一人再行审核，确保数据准确无误.参照《中药学》［12］和2020版《中国药典》［13］对药物名称、药味、归经等进行规范化处理，如仙灵脾统一为淫羊藿，麦门冬统一为麦冬，若同一味中药有多个药味归经，则分别统计在内.

1.3 统计学处理

利用Microsoft Office Excel表格对涉及中药的用药频数、频率、归经和药味等进行统计分析；高频中药聚类分析采用IBM SPSS Statistics 23.0软件，聚类方法为组间连接.利用IBM SPSS Modeler 18.0软件的Apriori建模算法分析高频中药关联规则，并利用Cytoscape 3.7.2软件构建关联规则网络展示图.支持度表示前项和后项药物同时出现的概率；置信度表示在前项药物出现的前提下后项药物出现的概率；提升度是用来表示规则的可靠程度，只有提升度＞1时才表明两项药物有关联.因此，可通过这些数据来分析和揭示复方规律.

2 结果

2.1 频数统计

甄选出治疗DI的中药专利文献40篇，经中药名称标准化统一后，共涉及中药145味.利用Microsoft Office Excel表格的数据透视表功能统计所有中药的使用频数.由表1可知，使用频数≥10的中药共有15味，其中使用频率大于30%的前六位中药依次为：山药（17次）、麦冬（17次）、枸杞子（14次）、五味子（14次）、党参（13次）和黄芪（13次）.

2.2 高频中药的五味、归经分析

根据《中药学》和2020版《中国药典》，对表1中出现频次较高的15味中药进行药味、归经统计，同一中药的不同药味和归经均统计在内，利用Cytoscape 3.7.2软件构建中药药味归经功效展示图，结果如图1所示.从图中可以看出：治疗DI的中药主要为补虚药、清热药，药味以甘味（226次）最多，苦味（78次）、辛味（40次）次之；且这些中药以入肺经、肾经最多，分别为160次和158次；其次为脾经（96次）以及肝经（94次）.由此可知，治疗DI专利的复方中药以补虚类、清热类为主，药味以甘为主，归经中以肺经和肾经最为多见.

表1 涉及中药的使用频数

图1 中药药味归经功效展示图

2.3 高频药物关联规则

利用建立起的数据库，在IBM SPSS Modeler 18.0软件中进行Apriori算法数据挖掘和关联规则分析，设置条件为支持度≥10%、置信度≥50%.在得到的药物组合中，关联规则按照支持度下降排序，见表2.分析可知，在药对关联规则中，山药-党参、黄芪-党参、山药-黄芪等中药组合的支持度较高，且它们的提升度均大于1，在统计学上均有意义.中药网络关系可视图见图2，节点大小用degree值表示，连线粗细代表关联程度的强弱，即连线越粗说明它们之间的关联性愈强.由此可知，山药、黄芪和枸杞子等与其他中药之间有着较强的关联.对表2中出现的中药组合进行可视化展示，如图3所示，节点大小用degree值表示，连线粗细表示中药组合的支持度.由此可见，山药、黄芪等是各中药组合联系的枢纽，是治疗尿崩症的核心中药.

图2 中药网络关系可视图

图3 中药组合网络关系图

表2 专利中药组合关联规则

2.4 高频中药聚类分析

聚类分析可根据中药的特点将性质相似的中药聚为一类，以便梳理总结客观存在的用药规律.利用IBM SPSS Modeler 18.0软件对高频中药（频数≥10）进行系统聚类分析，分析方法采用组间连接，度值标准区间采用平方欧氏距离为相似系数，聚类分析结果见图4.根据中医药基本理论，有潜在聚类配伍关系的中药可分为6类，即类1：芦根、知母；类2：黄芪、天花粉、枸杞子；类3：山药、党参；类4：麦冬、甘草；类5：菟丝子、茯苓；类6：熟地黄、益智仁、山茱萸和五味子.

图4 高频中药聚类分析树状图

3 讨论与分析

本研究发现，治疗DI专利复方所涉及的145味中药中，使用频率在25%以上的中药有15味，这说明治疗尿崩症的中药较为集中.统计显示，使用频数在前六位的中药依次是山药、麦冬、枸杞子、五味子、党参、黄芪.《本草从新》记载，党参可以“和脾胃，除烦渴；中气微虚，用之调补”.现代药理学研究［14］证明，党参的主要有效成分为党参皂苷和党参多糖，它们具有补中益气、健脾益肺的功效，临床上常用于治疗脾肺气虚、内热消渴等症.五味子味酸，具有启肾藏之水精、滋养肝之津液的功效［15］《.本草求真》云：“山药气虽温却平，可补脾肺之阴，又能益肾强阴”；邸莎［16］认为山药能滋阴利湿，兼具滑润收涩，可补肺肾脾，在滋补药中诚为上品.至于枸杞子，《本草经集注》谓其“可补益精气，强盛肾阴”；药理研究［17］发现其主含的枸杞多糖、多酚及类胡萝卜素类等活性成分具有滋肝补肾、益精明目之功效，用于虚劳精亏、内热消渴等病症《.珍珠囊补遗药性赋》中也有“麦门冬，味甘平……止烦躁，阴得其养；补虚劳，热不能侵”的记载.高频中药关联规则分析显示，二联用药组合按照支持度由高到低依次为山药-党参、黄芪-党参、黄芪-山药等；支持度最高的三联药物组合为黄芪、山药-党参.因此，无论从传统功效还是现代药理来看，上述6味中药都能治疗尿崩症，尤以黄芪、山药、党参最为关键，是尿崩症专利复方的核心药物.

功效、五味及归经分析显示，治疗尿崩症的高频中药以补虚类为主，五味多属甘，主要归于肺经、肾经，其次是脾经.中医理论认为，归于肾经的药物可滋补肾阴，固精缩尿，在治疗尿崩症中处于主导地位；归于肺经的药物可以宣发肃降，通调水道；归于脾经的药物主要作用是健脾益气、运化水湿《.诸病源候论》中云：“渴利者，随饮小便故也……下焦生热，热则肾燥，燥则渴；肾虚又不得传制水液，故随饮随溲”，即内生燥热会使体内津液干枯、真阴亏虚，进而选择多饮以自救，但肾失固藏，继而引发“消渴”.肺主宣降，脾主运化，二者协调配合，负责人体内津液的输布宣泄.此外，肺肾两脏在病理和生理上也密切相关，肾上连于肺，如肺气有失则会导致肾脏摄水功能受损［18］.由此可见，这些高频中药的功效、五味及归经与尿崩症“滋养肾阴、清热润肺、健脾补肾”［19］的主要治则相吻合.

高频中药聚类分析结果显示，中药治疗尿崩症时尤重视清热养阴、益气生津和滋阴收涩.聚类1中芦根生津止渴，知母泄热降火，两者配伍可奏清热生津、清肺滋阴之效［20］.聚类2到聚类5主要以补虚类中药为主，其中黄芪大补脾气，配伍枸杞子更能培土固水［21］；山药、麦冬为治疗热盛伤津之首选药对组合，两者配伍滋而不腻，补而能消；《药性论》载“菟丝子主消渴、热中”，其可生津止渴；茯苓功在利水渗湿，《普济方》中治疗消渴病（尿崩症）的用药茯苓常为首选［22-23］.聚类6的功效主要以补虚收涩为主，此针对尿崩症患者多有“溲多”症状［24］.聚类结果表明，补虚药与其他功效类中药相互补充，丰富了尿崩症的治疗方法.

本研究对治疗尿崩症的专利复方进行了初步的关联规则分析和聚类分析，得出治疗该病的中药专利复方主要用药种类以及它们之间的关联规律，对以后临床辨证施治把握关键中药具有一定的指导意义.