乳腺纤维瘤病样化生性癌临床病理观察

李 嘉,李军扩,雷瑞雪,张 萍

(安阳市肿瘤医院病理科，河南 安阳 455000)

乳腺纤维瘤病样化生性癌(fibromatosis-like metaplastic carcinoma,FLMC)是一种低级别的梭形细胞化生性癌，以温和的梭形细胞为特点，形态与纤维瘤病非常相似，极易误诊为良性梭形细胞病变或低度恶性间叶源性肿瘤。2012版WHO乳腺肿瘤分类［1］中将其单独列出，旨在提醒广大病理医师对该疾病的重视，避免漏诊或误诊，给患者造成严重后果。本组收集安阳肿瘤医院2012年1月至2019年12月收治的2例FLMC患者临床资料，并结合文献进一步复习。

1 资料与方法

1.1 一般资料入组2012年1月至2019年12月安阳市肿瘤医院收治的2例乳腺FLMC患者，临床资料完整。例1，女性，72岁，发现右乳肿物5 d，专科检查：右乳外上象限可触及一大小3 cm×2 cm肿物，质韧，无压痛，形态不规则，活动度差，边界不清。彩超示右乳9点位置可见不规则实性结节，边界不清，内部呈低回声，分布欠均匀；彩色多普勒：结节内见点状血流信号；乳腺影像报告和数据系统结果:4类。乳腺X线示外上象限高密度肿物影，边缘模糊，乳腺影像报告和数据系统结果: 4类。例2，女性，64岁，发现左乳外上肿物1个月，专科检查：左乳外上象限触及一3 cm×2 cm质硬肿物，形态不规则，边界不清，活动度可，无压痛。彩超示左乳外上象限混合性结节，边界尚清，形态规整，内见片状无回声区；彩色多普勒：边缘及内部丰富穿支样血流信号；乳腺影像报告和数据系统结果: 4C。计算机断层扫描示左乳外上软组织结节影，边缘清晰，密度欠均匀。2例均行粗针穿刺活检，例1活检诊断考虑梭形细胞病变，组织少，无法进一步明确。于是行术中快速冷冻检查。冷冻报告考虑为梭形细胞癌，具体待常规石蜡切片。随后患者将常规切片送至天津肿瘤医院进一步会诊明确后，行乳腺癌改良根治术，术后未做其他治疗。例2活检诊断倾向低级别纤维瘤病样化生性癌，后行术中冷冻,冷冻报告经过多位高年资医师集体讨论，并结合活检切片，诊断为符合浸润性癌，遂行乳腺癌改良根治术。术后EC-T方案(表柔比星+环磷酰胺)4个周期序贯多西他赛4个周期化疗。2例随访11和42个月，均健在，无复发及转移。

1.2 方法手术切除标本经质量分数4%中性甲醛固定，常规脱水, 石蜡包埋，4 μm厚切片，HE染色，光镜观察。免疫组化采用S-P法进行染色，所用抗体包括雌激素受体(estrogen receptor，ER)、孕激素受体(progesterone receptor，PR)、人表皮生长因子受体-2(human epidermal growth factor receptor-2，HER-2)、特异性大囊肿病液体蛋白-15(gross cystic disease fluid protein-15,GCDFP-15)、细胞角蛋白(cytokeratin，CK)、CK-H、CK5/6、P63、CK18、CD10、Vimentin、CK7、上皮性钙黏蛋白(E-cadherin，E-cad)、CD34、Ki-67，均购于福州迈新生物技术开发有限公司，操作步骤和抗原修复按说明书进行。

1.3 结果判定所有免疫组化指标均以棕黄色着色为阳性。ER、PR、P63、Ki-67定位于细胞核，GCDFP-15、CK、CK-H、CK5/6、CK18、CD10、Vimentin、CK7、CD34定位于细胞质，HER-2、E-Cad定位于细胞膜。

2 结果

2.1 巨检结果大体肿物均无包膜，形态欠规整，边界例1欠清，例2较清。切面灰白色，实性，质硬韧，其中例2可见囊腔，肿物直径分别为3 cm和3.5 cm。

2.2 镜检结果低倍镜下肿物边界不清，呈浸润性生长，侵犯周围脂肪组织。肿瘤主要由梭形细胞组成，梭形瘤细胞呈交叉束状及旋涡状排列，细胞密度不均，部分区域较为稀疏，部分区域细胞丰富。间质伴有胶原变性及黏液变性，并见少到中等量炎细胞浸润。瘤细胞形态较温和，部分细胞核轻度异型，呈长梭、短梭及卵圆形，可见小核仁，细胞丰富区可见少量核分裂相，约2～3个/10个高倍镜视野，肿瘤内无明显坏死，例2可见微小钙化。梭形细胞间可见不规则的上皮样细胞巢，细胞质丰富嗜酸，呈条索状或片状分布，与梭形细胞有移行，部分区域可形成假血管瘤样腔隙。可见灶状鳞化及少量异型腺体，区域见有囊肿形成。2例肿瘤内均未见确切导管原位癌成分，例1见有少量导管内乳头状瘤及硬化性腺病区域。见图1。

2.3 免疫组化结果瘤细胞ER、PR、HER-2、GCDFP-15为(-)，广谱CK、CK-H、CK5/6、P63(大部分+)，CK18(弱+)，CD10、Vimentin(弥漫+)，CK7、E-Cad(-)、CD34(-)，Ki-67(+，10%～15%)。见图2。

2.4 病理诊断结果乳腺FLMC，淋巴结内均未见肿瘤转移，分别为0/24、0/14。

3 讨论

3.1 临床特征乳腺FLMC是一种罕见的低级别梭形细胞化生性癌，不足全部乳腺癌的0.5%，由Gobbi［2］于1999年首次报道30例，并命名为纤维瘤病样化生性肿瘤。年龄40～85岁，平均64岁，大多见于绝经后老年妇女，临床上多表现为可触及的无痛性肿块，少数伴有肿胀及压痛，偶见乳头凹陷。左、右乳均可发生，以左乳稍多见，好发于外上象限［3］。肿物通常为单发，有个别多发及双侧受累报道［4］。本组2例均为单发，例1位于右乳外上象限，例2位于左乳外上象限。影像通常缺乏特异性，与一般乳腺癌不易区分。

3.2 诊断乳腺FLMC大体多为灰白色肿物，直径1～7 cm［5］，平均2.9 cm,边界相对清楚，肿物多为实性，质地较硬或韧，部分病例可见囊性变［6］，很少有出血及坏死。FLMC作为一个独立的病理学亚型，镜下具有严格的诊断标准［7］：肿瘤由>95%的温和梭形细胞构成，呈指突样浸润周围乳腺组织；瘤细胞可有轻-中度异型；浸润性上皮成分不超过肿瘤的5%，且不位于肿瘤周边。本组2例均符合上述诊断标准。肿瘤组织中可见簇状、条索状或成片的短梭形及上皮样细胞，与长梭形细胞互相移行，常伴有鳞化。而反应性或间叶性肿瘤一般无此特点，因此可以作为一个重要鉴别依据。肿瘤内常可见到导管原位癌、导管内乳头状瘤或硬化性腺病成分。本组2例均未见到导管原位癌成分，其中例1可见到少量导管内乳头状瘤及硬化性腺病区域，2例均见有灶状鳞化。在粗针穿刺活检诊断中，因为标本信息量少，FLMC与反应性病变、良性或低度恶性间叶源性肿瘤形态有重合，对于镜下见到的形态温和的梭形细胞病变，往往难以明确分类，所以诊断要慎重，并要结合临床病史，以防漏诊或误诊［8］。本组2例穿刺活检中例1见到梭形细胞增生的背景及少量上皮样分化细胞巢，异型不明显，未见到确切肿瘤成分，未能诊断。例2在梭形细胞背景中见到少量轻度异型腺体及上皮样细胞条索，经过免疫组化证实梭形细胞及上皮样细胞表达上皮标记，做出了倾向纤维瘤病样化生性癌的诊断。而术中冷冻切片的诊断，由于取材有限，往往取不到典型病变，又缺乏免疫组化的支持，切不可贸然诊断，应尽可能等常规切片。FLMC免疫组化ER、PR、HER-2、Desmin、CD34及低相对分子质量角蛋白通常阴性，表达广谱CK和CK5/6、CK14等高相对分子质量角蛋白及CD10、SMA、Vimentin等肌上皮标记，特征性表达P63。这种肿瘤具有基底样上皮或肌上皮表型，因此有研究认为该肿瘤可能起源于肌上皮，但仍需进一步证实［9］。由于少部分病例为单纯的梭形细胞病变，上皮样成分不明显，所以诊断时应当使用一组角蛋白抗体来证明其上皮的分化，有时可能仅是局灶表达［10］。Ki-67指数通常较低，国外文献报道小于5%［11］，国内文献指数偏高，本组2例Ki-67指数为10%至15%。

图1 乳腺FLMC组织HE染色结果

A：梭形细胞束状排列，间质胶原变性(×100)；B：间质中见有淋巴细胞浸润(×100)；C:梭形细胞间可见上皮样细胞巢，胞浆嗜酸(×200)；D：短梭形细胞围成假血管瘤样腔隙伴间质黏液变性(×200)；E：梭形细胞背景中见灶状鳞化(×200)；F：梭形细胞中见有轻度异型腺体(×200)

图2 瘤细胞免疫组化染色结果(S-P，×200)

3.3 鉴别诊断乳腺FLMC因为形态特殊性，需要与多种梭形细胞病变鉴别。1)纤维瘤病：一种起源于纤维母或肌纤维母细胞，无转移潜能的局部浸润性病变。临床多表现为单发无痛性肿块，大体肿物边界不清，组织学形态与FLMC相似，但缺乏灶状上皮样细胞巢，免疫组化细胞核特征性表达β-catenin,不表达高相对分子质量角蛋白；2)肌纤维母细胞瘤：大体界限清楚，无包膜，镜下梭形及卵圆形细胞呈束状杂乱排列，形态多样，有多种亚型，多数病例含有不同程度脂肪成分，一些病例可细胞丰富有异型，出现上皮样及蜕膜样细胞，间质黏液变性及纤维化。肿瘤内通常无乳腺导管及小叶结构。免疫组化弥漫表达CD34、Desmin，不同程度表达SMA、CD10，可表达激素受体；3)结节性筋膜炎：发生于乳腺罕见，一般发生在乳腺皮肤下方，偶尔累及乳腺实质。生长迅速，伴触痛或疼痛，可自发消退，局部复发少见。镜下短束状纤维母细胞席纹状排列，核分裂相多见。间质黏液变，可见炎细胞浸润及红细胞外渗。免疫组化表达SMA，不表达CK；4)假血管瘤样间质增生：多发生于绝经前女性，大体界限清楚，镜下由肌纤维母细胞增生形成的良性病变，互相吻合形成裂隙样假血管腔，不破坏乳腺实质，免疫组化表达Vimentin、CD34、Desmin、PR，不表达CK和P63；5)伴间叶过度生长的叶状肿瘤：大体界限清楚，梭形细胞成分一般不表达上皮、肌上皮标记，表达CD34、Bcl-2、Vimentin；6)炎性肌纤维母细胞瘤：发生于乳腺罕见，为境界清楚无痛性实性肿物，镜下是由肌纤维母细胞性梭形细胞组成的低度恶性肿瘤，伴显著炎细胞浸润，主要为浆细胞。免疫组化表达SMA、可部分表达CK、Desmin及ALK，P63通常阴性；7)损伤和反应性改变［12］：有乳腺外伤或手术史，病变较局限，呈片状，界限一般不清。镜下表现为纤维母-肌纤维母细胞增生，常有巨噬细胞、淋巴细胞及泡沫组织细胞浸润，可见出血坏死及含铁血黄素。免疫组化梭形细胞表达Vimentin、SMA，而CK、P63阴性。

3.4 治疗及预后乳腺FLMC通常为三阴性乳腺癌，且表达基底样角蛋白，分子分型多为基底细胞样亚型，一部分可归入上皮和间质转化claudin-low亚型［13］。FLMC的生物学行为主要表现为局部侵袭和复发，一般不发生淋巴结转移，偶可远处转移［11］，预后要好于其他亚型的化生性乳腺癌。治疗方法目前尚未统一，以手术切除为主，一般采取保乳手术或乳腺单纯切除，但要保证切缘干净［14］。因淋巴结转移率低，可不必常规清扫淋巴结，可取前哨淋巴结活检。术后放化疗作用尚不明确。有学者主张局部病灶扩大切除加腋窝淋巴结清扫及辅助放疗［15］。本组2例均行乳腺癌改良根治术，腋窝淋巴结内未发现转移。术后1例未做其他治疗，1例行EC-T方案化疗8个周期。截止目前，分别随访11和42个月，状况良好，无复发及转移。但因病例数较少且随访时间较短，仍需密切关注及积累更多样本以观察其生物学行为。