如何诊断和治疗系统性轻链型肾淀粉样变性

蔡 真 何冬花

系统性轻链(AL)型淀粉样变性是由单克隆免疫球蛋白轻链错误折叠形成淀粉样蛋白,沉积于组织器官,造成组织损伤和器官功能障碍的疾病。常导致延误诊治。肾脏是AL型淀粉样变性最常受累及的器官之一,约7%的患者累及肾脏,约占我国继发性肾脏病的4%,早期发现、早期诊断和早期治疗该疾病,可改善患者预后。

诊断

肾脏AL淀粉样变性患者的症状主要表现为泡沫尿、颜面及下肢水肿,辅助检查可出现大量蛋白尿、肾病综合征及肾功能不全。骨髓检查可发现单克隆的浆细胞或B细胞,血液或尿液可检测到单克隆免疫球蛋白轻链。组织活检证实有淀粉样蛋白沉积,且前体蛋白为免疫球蛋白轻链,仍是诊断淀粉样变性的金标准。通常可用刚果红染色进行初筛,然后用免疫组化、免疫荧光、免疫电镜或质谱分析等方法鉴定淀粉样蛋白的性质。

经肾脏活检确诊为AL淀粉样变性的患者,仍需进一步对累及器官、分型、分期以及细胞遗传学等进行全面评估。细胞遗传学检测项目建议包括17p 缺失、13q14 缺失、1q21扩增、t(4;14)、t(6;14)、t(11;14)、t(14;16)、t(14;20)。未行肾脏活检的患者,若有其他组织或器官的活检依据,伴有典型的肾脏临床表现、血液或尿液存在单克隆免疫球蛋白轻链、骨髓发现有单克隆浆细胞,也可诊断为淀粉样变性累及肾脏。

分期及预后

心脏受累是影响AL型淀粉样变性生存的最重要因素,因此临床常规使用的分期系统多是基于对心脏受累严重程度的评估。对于肾脏受累的患者,除了要常规对心脏进行评估之外,还需对肾脏进行分期和预后评估。目前国内常用的肾脏预后分期系统主要有两种,判断患者发生肾脏进展的风险建议使用肾脏预后分期系统,肾脏合并心脏受累的患者可以使用南京预后分期系统(表1)。

表1 轻链型淀粉样变性常用的肾脏预后分期系统

治疗

AL型淀粉样变性的治疗目标是尽快降低患者体内的单克隆免疫球蛋白水平实现血液学缓解,以减轻或逆转组织和器官的功能障碍。常用的治疗方案有化疗、免疫治疗、自体造血干细胞移植和支持治疗等。

初诊符合移植条件的患者,直接进行自体干细胞移植还是在诱导治疗后再进行移植仍有争议。我们中心偏向于,初诊患者先进行2～4疗程的诱导治疗,再评估是否达到移植条件,不符合移植条件的患者可进一步行巩固或维持治疗。

诱导治疗首选为以蛋白酶体抑制剂硼替佐米为基础的方案,以硼替佐米+环磷酰胺+地塞米松(CyBorD)的三药联合方案最为常用,是目前AL型淀粉样变性的标准治疗方案。免疫调节剂来那度胺、沙利度胺及泊马度胺,以及烷化剂马法兰等,也可用于诱导治疗。2021年1月,一种针对浆细胞表面CD38的单克隆抗体达雷妥尤单抗(DARA)联合CyBorD方案被FDA批准用于新诊断的AL型淀粉样变性患者。此外,最新版NCCN指南以及中国《系统性轻链型淀粉样变性诊断和治疗指南(2021修订)》也将DARA联合CyBorD方案作为AL型淀粉样变性患者的一线治疗方案。

诱导治疗后达到移植条件的患者建议行自体干细胞移植,未达到移植条件的患者可继续治疗,直至达到血液学非常好的部分缓解(VGPR)以上疗效。干细胞移植的预处理方案推荐使用马法兰200 mg/m2,可根据患者的年龄及肾功能状态调整至140 mg/m2。移植后血液学反应未达VGPR的患者建议继续巩固治疗。

对于维持治疗,目前尚无定论。一般认为,达到完全缓解(CR)/VGPR以上疗效的患者可以不进行维持治疗。对于有高危遗传学特征的患者,如17p缺失、t(4;14)、t(14;20)等,也可用硼替佐米继续维持2年。

对于复发难治的患者,有合适的临床试验,建议首选参加临床试验。治疗方案可考虑继续使用既往治疗有效的药物,也可更换为既往未使用过的其他机制的药物。符合移植条件的患者仍可考虑行自体干细胞移植。针对AL淀粉样变性患者 t(11;14)的发生率高,因此,B细胞淋巴瘤2抑制剂维奈克拉在复发难治性AL淀粉样变性患者中也具有良好的治疗前景。

对于患有不可逆的终末期器官功能障碍的患者,还可以建议进行器官移植。在AL型淀粉样变性中,肾移植的应用相对较为广泛,器官存活率与其他疾病相似。术后维持较好的血液学缓解对移植器官的保护十分重要。

针对每个患者的不同特点,临床医生可以制定合适的个体化治疗策略。例如,对于伴有急性肾功能损伤的患者,应优先考虑含DARA的治疗方案,可以快速获得血液学缓解并改善肾功能状态;对于年老体弱、心脏分期Ⅲ期及以上的患者,应用硼替佐米可考虑低剂量(1 mg/m2或0.7 mg/m2)每周一次的方案。此外,AL型淀粉样变性是一种累及多系统的疾病,除了肾病科之外,还需要与血液科、心血管科等多学科协同合作,以帮助患者更加系统的进行诊断和治疗。

疗效评估

接受治疗的患者,建议至少每2个疗程进行疗效评估,包括血液学评估和受累器官的评估,以便及时调整治疗策略。血液学评估主要是基于血清游离轻链的水平,肾脏的评估主要是基于24h尿蛋白和eGFR(表2)。

表2 肾脏轻链型淀粉样变性疗效评估标准

小结:随着诊断技术和治疗方案的进步,AL型淀粉样变性的预后得到了极大的改善。但仍有很多问题值得进一步探讨:免疫球蛋白轻链发生错误折叠的机制是什么?如何预防错误折叠的发生?如何有效清除已经沉积在器官中的淀粉样物质?肾移植的最佳时期是什么?对这些问题的解答需要我们临床及科研工作者的共同努力,为进一步改善AL型淀粉样变性患者的预后贡献力量。