基于CT平扫的发病时间未知卒中患者溶栓安全性评估的Meta分析

李素兰 徐浩文 刘艳茹 刘 杰 岳松伟

郑州大学第一附属医院，河南 郑州 450052

近年来急性缺血性脑血管病发病率逐年上升，已成为中老年人致残、致死的首要原因［1］。卒中在中国是第二大致死性疾病［2-3］，患者梗死血管血流是否尽快再通及短时间内恢复梗死部位血供，是决定脑梗死治疗有效性的重要影响因素之一［4-5］。美国心脏协会指南指出，患者脑卒中症状出现4.5 h时间窗内可以在基于CT平扫下使用组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen activator，t-PA）［6］。急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke，AIS）患者中14%～28%为醒后卒中或发病时间未知卒中（wake up/unknown onset stroke，WUS/UNK）［7-8］，通常处于溶栓的时间窗外。有三项随机对照研究对超过标准4.5 h时间窗（SW）患者的t-PA治疗效果进行了评估［9-11］，结果显示WUS/UNK或发病时间超过4.5 h的患者，根据MRI 或CT 灌注成像评估梗死灶和缺血半暗带后进行t-PA 治疗。但MRI 及CT 灌注成像等多模态影像技术在部分医院尚未广泛应用，且耗时长、花费大。CT平扫检查具有无创伤、时间短、应用广等特点，但基于CT 平扫WUS/UNK 患者静脉t-PA 溶栓安全性仍存在争议［12-16］。本研究通过对基于CT 平扫WUS/UNK 患者静脉溶栓后并发症进行Meta 分析，评估其安全性。

1 资料与方法

1.1 文献检索由2 名研究者分别系统地检索中国知网、万方、维普、PubMed、Embase、Web of Science 和Cochrane Library 等数据库，检索WUS/UNK 患者溶栓相关临床研究，检索范围为数据库建库至2021-05。中文检索词为“溶栓”“CT 平扫”“醒后/发病时间未知卒中”。英文检索词为“non-contrasted CT”“wake up/unknown onset stroke”“thrombolysis”。

1.2 纳入标准由2 名研究者分别对文献进行筛选，存在争议时由通信作者进行判断。纳入标准：（1）基于CT 平扫WUS/UNK 患者溶栓安全性分析；（2）横断面、病例对照或队列研究；（3）中文或英文研究。排除所有使用CT平扫以外成像技术的研究，以及进行血管内治疗或t-PA以外溶栓药物的研究。对综述中参考文献进行筛选以补充获取文献。重复研究被认为是在同一机构重叠时间内进行的研究，样本量更多的数据被纳入进一步研究。

1.3 数据提取对纳入文献进行数据提取，提取内容包括第一作者、发表时间、国家、样本量、研究类型、患者年龄、入院时美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health stroke scale，NIHSS）评分、研究类型、研究对象数量、溶栓后脑出血、症状性脑出血及死亡数量等信息。数据提取过程中如存在争议，由通信作者进行判断。

1.4 统计学分析采用Revman 5.3软件进行统计学分析。单一危险因素相关研究数量≥5篇进行亚组分析。计算相关危险因素比值比（odds ratio，OR）和95%置信区间（confidence interval，CI），P＜0.05 为差异有统计学意义。研究异质性采用I2进行评估，I2≤50%采用固定效应模型进行分析，而I2＞50%时采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选结果通过检索数据库共获得1 593 篇文献，去重后获得1 342 篇文献。对文献题目和摘要进行筛选，排除1 177 篇文献。研究对165篇文献进行全文阅读筛选，最终纳入来自6 个研究机构的7 篇文献进行Meta分析［17-23］，文献筛选流程见图1。

图1 文献筛选流程图Figure 1 Flow diagram for study screening

2.2 基于CT 平扫WUS/UNK 患者溶栓安全性分析共纳入767 例WUS/UNK 患者及2 683 例时间窗内溶栓患者，其中396 例WUS/UNK经静脉溶栓。纳入研究基本特征见表1。与WUS/UNK未溶栓患者相比，WUS/UNK患者溶栓增加症状性脑出血发生风险（OR=4.38，95%CI=1.13～17.00，P=0.03，图2），但与脑出血总风险（OR=2.75，95%CI=0.49～15.3，P=0.25，表2）及卒中后死亡风险（OR=0.66，95%CI=0.34～1.29，P=0.22，表2）相关性差异无统计学意义。

表1 纳入研究基本特征Table 1 Basic characteristics of included studies

与时间窗内溶栓患者相比，WUS/UNK 患者溶栓与脑出血总风险（OR=1.45，95% CI=0.59～3.61，P=0.42）、症状性脑出血（OR=0.72，95% CI=0.30～1.74，P=0.47）及卒中后死亡风险（OR=0.70，95% CI=0.43～1.12，P=0.14）相关性差异均无统计学意义。见表2。

表2 醒后/发病时间不明卒中溶栓后并发症风险分析Table 2 Risk factors for complication after t-PA treatment in WUS/UNK

2.3 发表偏倚风险分析以WUS/UNK 患者是否溶栓亚组为指标进行发表偏倚风险分析，漏斗图见图3，可见散点基本分布于漏斗内，形态对称性较好，表明发表偏倚较小。

图3 醒后/发病时间不明卒中溶栓与症状性脑出血相关性漏斗图Figure 3 Begg’s funnel plot on publication bias for association between WUS/UNK t-PA treatment and symptomatic cerebral hemorrhage

3 讨论

不明发病时间脑卒中包括两种情况：第一种是患者在发病时无目击者，因此无法获知其具体发病时间，对于此类患者，目前大多采用“末次发现为正常的时间”代替“发病时间”，用于判断其是否在“时间窗”内，这会使得部分患者因超出时间窗而错过了溶栓机会；第二种是在睡眠期间发病的脑卒中患者，即醒后卒中，14%～25%的患者为醒后卒中，最常见的为觉醒型缺血性脑卒中［24-26］。

觉醒型缺血性脑卒中是一种特殊的脑梗死类型，其发病的主要原因是由于动脉粥样硬化，血管内皮受到损伤从而形成粥样斑块并破裂，再加上血小板的凝集性的增加，管腔变得更加狭窄，甚至可能出现闭塞现象，由此出现脑组织血氧饱和度降低等一系列炎性反应［27-30］。对于WUS患者，rt-PA静脉溶栓治疗可使缺血脑组织迅速恢复血供，挽救缺血半暗带，减少梗死面积，使血管再通并使患者的神经功能得到恢复或改善［31-32］。

部分WUS/UNK 患者经多模态影像评估后可静脉溶栓并获益，但多模态影像技术尚未广泛应用。CT平扫因其简便、经济、无创等特点已广泛应用于临床，因而基于CT平扫WUS/UNK患者静脉溶栓安全性目前临床亟待解决的问题［33］。本研究通过基于普通CT 平扫WUS/UNK 患者溶栓后并发症进行Meta 分析，结果显示相较未溶栓WUS/UNK 患者，溶栓能增加患者症状性脑出血风险，但不增加死亡风险。而相比于窗口期溶栓患者，WUS/UNK 患者溶栓后并发症未明显增加，表明基于CT 平扫WUS/UNK 患者溶栓具有一定安全性，但因研究纳入文献较少，其安全性仍需大样本随机对照试验进一步评估。

相对于其他成像方式，WUS/UNK 患者的情况表明，基于CT 平扫来确定组织活力可能更合适。本研究集中于使用CT平扫评估组织活力，且由于大多数基层不能立即获得一些先进的成像方式，因此使用CT 平扫在实践中较为便利，这对发展中国家、资源匮乏地区的医院更加重要，因这些医院只能利用CT 平扫管理急性脑卒中［34-36］。利用基于CT 平扫的WUS/UNK 选择方案可以为更多WUS/UNK 患者提供溶栓的机会［37-38］，但应充分评估风险及获益。

本研究有一定的局限性，主要是由于WUS/UNK 患者数量相对较少，部分文献数据不完整，不能针对年龄、性别、合并疾病、既往用药等可能影响卒中后并发症的因素进行亚组分析。此外，纳入研究均为回顾性研究，可能对研究结果造成一定程度偏倚。同时，WUS/UNK患者溶栓获益需进一步研究。

基于CT 平扫的WUS/UNK 溶栓增加症状性脑出血风险，但不增加患者死亡风险，需大样本随机对照试验进一步验证，其获益及风险需全面评估。