代谢相关脂肪性肝病肝外并发症研究进展与现状

池肇春

池肇春,青岛市市立医院消化内科 山东省青岛市 266011

0 引言

代谢相关脂肪性肝病(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD)肝外并发症是近10余年来才逐渐被认识,越来越多证据表明肝外并发症远远超过肝脏本身疾病,现已证明,MAFLD的死亡原因以心血管疾病居首位,其次才是肝病,肝外并发症范围之广,涉及多个器官系统,严重威脅人民健康.出乎人们意料之外,MAFLD肝外并发症与临床多学科相关,如内、外、儿、内分泌代谢、皮肤、神经、骨、眼、口腔等.本文对MAFLD的并发症做一评述.随着定义的改变,目前对MAFLD的全貌尚不完全了解的今天,因此,在引起广泛重视的同时,临床各科需要联手协作,从病因、病理、生化、免疫、分子、基因、影像等方面进行深入研究与探索.至目前为止除了流行病学调查外,对并发症的发生机制、诊断和治疗的研究均未系统深入展开.因此加强MAFLD并发症的研究与管理势在必行,任务艰巨.期待有共识的诊断手段和合理的治疗策略,在诊治上有新的突破.

1 非酒精性脂肪性肝病改称及新定义的意义

自1980年Ludwig等采用“非酒精性脂肪性肝病”(nonalcoholic fatty liver disease,NAFLD)一名词至今已沿用了40年,通过临床实践与研究发现这一术语存在许多缺点与不足,为了解决NAFLD命名及分型缺陷带来的一系列问题,经无数争论之后,于2020-02,由22个国家30位专家组成的国际专家小组将“非酒精性脂肪性肝病”更名为“代谢相关脂肪性肝病”(metabolic associated fatty liver disease,MAFLD),专家们一致认为,NAFLD不反映当前的知识,而代谢(功能障碍)相关脂肪性肝病被认为是一个更合适的总括性术语.这为研究团体更新命名和亚表型疾病的努力打开了大门,从而加快了向新治疗的转化路径.新的定义为肯定性诊断标准,将代谢功能障碍列为肝脏性肝病的重要病因;新的命名可以更好的定义MAFLD患者群体,并有助于患者的疾病分型;新的命名论证了MAFLD的高度异质性,提出了代谢相关脂肪性肝炎(MASH)新药研发和肝纤维化无创诊断的临床研究对策.修订后的名称的预期效益可与先前的建议相媲美.首先,向包容性诊断标准的转变--即代谢功能障碍的存在,而不是没有其他疾病--更好地反映了我们对主要驱动MAFLD的潜在代谢功能障碍的了解.第二,这个术语应该更好地定义MAFLD患者的数量,从而改进患者的分型,为个性化的医学和更好的临床试验铺平道路.第三,这个定义没有提及酒精,避免了酒精性肝病的诊断和MAFLD之间的竞争,减少了羞辱患者的风险.随着新定义的问世,研究的进展和经验的积累,这将为MAFLD的诊治带来新认识,在治疗上也必将带来新策略.

2 MAFLD是一多系统疾病

MAFLD全球流行率估计约占总人口的25.2%,尤其是在西方国家,非洲的流行率最低,我国MAFLD患病率29.2%.随着对MAFLD研究的深入与了解,近几年发现MAFLD的肝外并发症,包括心脑血管疾病、肿瘤、代谢性肾病、阻塞性睡眠呼吸暂停综合征、骨质疏松症、银屑病、结直肠癌、铁超载和各种内分泌疾病(如2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)、甲状腺功能障碍和多囊卵巢综合征) 等各系统疾病密切相关,是一种影响多种肝外器官系统的多系统疾病.此外,在年轻人中,越来越多的证据表明MAFLD可能与肝外疾病有关.如心血管疾病(cardiovascular disease,CVD)、T2DM、骨密度降低、肾功能不全、阻塞性睡眠呼吸暂停(obstructive sleep apnea,OSA)和多囊卵巢综合征(polycystic ovarian syndrome,PCOS).

虽然MAFLD在人群中占相当大的比例,但只有少数进展为晚期肝病或肝相关疾病招致死亡.事实上,MAFLD患者死亡的主要原因是心血管疾病,其次是肝外恶性肿瘤,然后是肝相关死亡.

最近,进一步的证据关注了与代谢疾病无关的病理相关性,也包括了广泛的全身性病变,如甲状腺功能减退、牛皮癣、男性性功能障碍、牙周炎和尿石症.因此,临床医生应学会筛选和开始治疗这些肝外表现,以提供适当的多学科评估和严格监测的需要.

由此可见尽管人们对MAFLD的肝外表现有了一定的认识,但缺乏多学科协作和系统研究,尚且还有许多问题尚不明确,因此,还有很长的路要走,今后应从病理生理学、分子生物学、免疫学、病理学、临床诊断与治疗等多个学科、多个方面有组织的进行深入研究.

3 MAFLD与心血管疾病风险

CVD是MAFLD患者死亡的主要原因,通常表现为经典的CVD危险因素,包括胰岛素抵抗、高血压、动脉粥样硬化性血脂异常和肥胖.除了这些共同的心血管疾病危险因素和MAFLD相关外,MAFLD患者的证据还确定了许多非传统和新兴的心血管疾病的危险因素,包括促炎细胞因子(lL-6,PCR,TNF-α)、促凝血的因素(纤维蛋白原、纤溶酶原,血管粘附分子)和高尿酸血症.

血清L-γ-谷氨酰基转移酶(L-γ-glutamyl transferas glutamyl,γ-GGT)水平是MAFLD的主要标志物之一,即使在心血管风险较低或中等的患者中,它也与心血管疾病和中风相关.事实上,γ-GGT已从动脉粥样硬化斑块中分离出来,它似乎通过诱导氧化应激而直接促进动脉粥样硬化病变的进展.

最近的一项荟萃分析的16个研究共有34043名成年个体表现出更高的心血管疾病风险事件.在一个平均6.9年的随访期间MAFLD患者控制相比,用随机效应发现有总比值比(或1.64)和2.58更严重的MAFLD病例发生.

此外,在CVD死亡率方面,一项平均随访26.4年的229例经活检证实的MAFLD患者的研究显示,与参考人群相比,CVD和肝脏相关疾病的死亡风险更高.最后,在最近的一项针对458名患者的多国研究中,有报道称,与肝硬化患者相比,具有桥接性纤维化的MAFLD患者的CVD死亡率更高,而肝硬化患者的主要死亡原因是与肝脏相关的事件.

在CVD事件方面,流行病学研究指出,MAFLD与心血管事件的风险之间存在关联.在一项对17350名没有已知肝脏疾病或大量饮酒的受试者的研究中,超声检测到MAFLD与使用弗雷明汉风险(framingham risk,FRS)评分估计的10年CVD风险升高相关,与经典的危险因素和代谢综合征(metabolic syndrome,MetS)的其他组成部分无关.在对年龄、性别、BMI、腰围和MetS的个体组成进行控制后,MAFLD的优势比(OR)为1.35(95%CI,1.10比1.65),在多变量模型中,FRS＞为20%,10年CVD风险增加1.35 (95%CI,1.10比1.65).最近的一项荟萃分析(包括34043名成年人)显示,在中位6.9年的随访期间,MAFLD显著增加了致命和/或非致命CVD事件的风险,随机效应为1.64 (95%CI,1.26至3.75).更严重的MAFLD也更有可能发展致命和非致命的CVD事件(OR,2.58;95%CI,从1.78到3.75).

综上所述,MAFLD患者患CVD的风险很高,包括颈动脉和冠状动脉粥样硬化,这超出了经典心血管危险因素、内脏肥胖和MetS的解释范围.因此MAFLD患者应进行仔细的心血管监测.此外,那些有更严重形式的MAFLD需要特别注意,以改善他们的CVD死亡的高风险.

4 MAFLD与心功能障碍(心肌病、心律失常)

除了越来越多的证据表明MAFLD对冠状动脉粥样硬化的不良影响外,这种多器官疾病似乎会影响心脏的所有其他解剖结构,从而增加了心肌病、心脏瓣膜钙化和心律失常的风险.

几个小研究显示MAFLD之间的显著相关性和舒张功能受损或左心室结构和异常,在最近的一项横断面研究2713名中年无症状的成年人,研究发现MAFLD是亚临床心肌重构和功能障碍密切相关.在最近的一项对308例MAFLD患者的病例对照研究中,肝纤维化[经瞬时弹性成像(transient elastography,TE)]评估和[脂肪变性经受控衰减参数(controlled attenuation parameter,CAP)]评估,结果发现与较大的左房容积、左室舒张功能障碍和较低的心肌葡萄糖摄入[经氟脱氧葡萄糖-正电子发射断层成像(FDG-PET)]评估呈独立相关.同样,其他经活检证实的MAFLD患者的研究报道了心肌功能障碍与MAFLD组织学严重程度之间的分级关系,这表明,由于心肌的改变早于肝硬化的发生很长一段时间,心肌的改变可能不是门脉高压发生的直接后果.随后,在一项对1058例平均随访3年的心力衰竭患者的研究中,MAFLD的严重程度(通过纤维组织活检-4评分)与左室舒张功能障碍、更大的心房容积和更高的全因死亡率呈独立相关.一些研究强调,代谢脂肪性肝病与主动脉瓣硬化和二尖瓣环钙化之间的关系独立于多种心脏代谢危险因素,这种情况与不良心血管结局和心律失常相关.

房颤(atrial fibrillation,AF)是最常见的持续性心律失常,一些大队列研究一致证明MAFLD与AF发生率增加的风险呈独立相关.在MAFLD患者被报道队列研究的702例T2DM,AF的风险增加3.04倍.在随后的前瞻性研究调查人员在一群T2DM病人随访10年,MAFLD与AF的发病率的危险增加4倍.在同样的问题上,最近对5项队列研究的荟萃分析(共238129名参与者)显示,AF的患病率和发病率几乎增加了2倍.

Chang等最近进行了一项横断面研究,评估了105328名受试者的酒精和代谢相关病因的冠状动脉钙化(coronary artery calcium,CAC)评分与脂肪性肝病的相关性.研究表明,酒精性肝病和MAFLD与CAC评分升高有关.此外,他们还发现,即使在控制了传统的CV危险因素、MetS和C-反应蛋白(C-reactive protein,CRP)后,胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)指数也被证明是一个稳健和独立的CAC评分预测因子.

Wolff等评估了基于人群的Rotterdam研究中的2351名受试者,并证明肝脂肪的比例增加与心外膜脂肪厚度(epicardial fat thicknee,EFT)和CAC的增加相关,独立于传统的CV危险因素.另一方面,Kim等对2277名参与心脏代谢反应、EFT和亚临床动脉粥样硬化的相关性,结果也发现EFT的增加和MAFLD的存在都与冠状动脉钙化有关.

另一项Jung等旨在研究1218名受试者肝脂肪和血清丙氨酸氨基转移酶(alanine aminotransferase,ALT)与CAC的关系的横断面研究.结果提示同时伴有肝脂肪变性和ALT升高的受试者被发现与较高的CAC评分相关.有报告称,在MAFLD患者中,较高的CAC评分与使用瞬时弹性成像评估的肝硬度值独立相关.MAFLD患者CAC、高血压、主动脉瓣硬化、舒张功能障碍、动脉粥样硬化斑块和颈动脉内膜中层厚度(carotid intima-media thickness,CIMT)增加的发生率高于非MAFLD患者.Perera等注意到46.7%的急性冠状动脉综合征患者存在MAFLD.

5 MAFLD与颈动脉疾病

CIMT与MAFLD、亚临床动脉粥样硬化、心肌梗死和卒中独立相关.Kim等研究了脂肪性肝病(fatty liver disease,FLD)中动脉粥样硬化疾病与性别差异的关系,得出结论:男性FLD、颈动脉斑块的患病率高于女性.IR可能是女性代谢异常和亚临床动脉粥样硬化的介质.Li等最近对1007名绝经后妇女进行了一项研究.据报道,MAFLD与绝经后妇女动脉僵硬风险增高相关,而与是否存在MetS无关.使用磁共振波谱和肝坏死炎症标记物血清细胞角蛋白-18评估的MAFLD严重程度改善与CIMT进展减少相关.

6 MAFLD患者心脏结构和功能的改变

目前大多数研究报告MAFLD与左室功能和结构改变相关,即使在校正了常见的CV代谢危险因素后仍有显著相关性.在非病态肥胖、高血压和糖尿病的MAFLD患者中,即存在轻度左室几何结构改变和左室舒张功能障碍的早期特征.同时发现无症状MAFLD患者中也有亚临床心功能不全.有报告称肝脂肪的量与舒张功能障碍和IR之间存在强烈的正相关,这是研究中发现的与MAFLD相关的唯一独立参数.Petta等对147例经活检证实的MAFLD患者进行了评估肝纤维化和心脏并发症严重程度进行的研究.报道了几种心脏结构的改变,如舒张后壁厚度、左室质量、相对壁厚度、左房容积以及左室舒张功能障碍、射血分数、下侧组织多普勒成像、舒张早期二尖瓣环的速度峰值(E’值)和重力血流峰值比率,由心房收缩引起的舒张早期(E波)至舒张晚期(A波)的峰值流速(E/A比值)均与严重肝纤维化有关.通过评价冠状动脉微血管循环的完整性后得出结论,与健康对照组相比,即使在校正了肥胖、传统CV危险因素和MetS之后MAFLD患者的冠状动脉血流储备(coronary flow reserve,CFR)仍较低.Oğuz等进行横断面研究,得出结论:MAFLD患者的心外膜脂肪厚度(EFT)和骨保护素水平升高,而使主动脉血流传播速度降低.另一项研究涉及868名受试者,来自Baragetti等进行的PLIC研究,据报道,肝脂肪变性和EFT与心外斑块的发病率增加有关.

7 MAFLD与亚临床动脉粥样硬化

MAFLD加速动脉粥样硬化的发生和发展.冠状动脉钙化(CAC)是动脉粥样硬化负荷的替代指标,也是CHD风险的独立指标.一份研究分析了10153名接受腹部超声检查评估脂肪肝和心脏CT CAC评分的职业人群的数据.脂肪肝与CAC评分＞0相关,与所有MetS特征无关(OR=1.21;95%CI:1.01-1.45).超声诊断的肝脂肪变性与电子束断层扫描量化的CAC呈正相关.肝脂肪变性患者中CAC的患病率较高(52%37%,=0.001).另一项研究包括2424名年轻人冠状动脉风险发展研究的参与者.本研究使用CT来量化肝脏脂肪、CAC和腹主动脉钙化(calcification of abdominal aorta,AAC).MAFLD患者CAC (37.9%26.0%,＜0.001)和AAC (65.1%49.9%,＜0.001)的患病率增加.MAFLD与CAC和AAC的关系在人口统计学和健康行为调整后持续存在.然而,在调整内脏脂肪组织(visceral adipose tissue,VAT)后,这种关联并没有达到统计学意义.超声测量CIMT是亚临床动脉粥样硬化的标志,CIMT是预测未来血管事件的有力指标,与心肌梗死相比,它能更好地预测中风风险.Logistic回归分析显示,与常规危险因素和MetS的存在无关,MAFLD增加了35%的CIMT升高的几率.更大的荟萃分析包括4项研究,1947名患者,35.1%的MAFLD患者存在病理性CIMT,而非MAFLD患者为21.8% (＜0.0001).

心踝血管指数(cardio ankle vascular index,CAVI)表示从主动脉到足踝的整个动脉段的硬度.CAVI反映动脉硬化的进展,与冠状动脉粥样硬化的严重程度呈正相关.CAVI也预测颈动脉硬化和中风.在对2954名受试者的横断面分析中,MAFLD与动脉硬化风险增加42%相关.动脉僵硬的风险随着MAFLD的严重程度而增加.在校正了包括体重指数、腰围、吸烟状况、糖尿病和高血压在内的其他危险因素后,这种相关性具有统计学意义.

动脉硬度的另一个测量指标是肱踝脉搏波速度(brachial-ankle pulse wave velocity,baPWV).一项前瞻性研究包括728名无高血压和糖尿病的男性和497名女性.随访5年,在研究期间,MAFLD组的baPWV变化明显大于非MAFLD组.多元线性Logistic回归分析显示MAFLD与baPWV呈正相关且独立相关.

8 MAFLD与动脉粥样硬化性CVD

多项流行病学研究表明MAFLD与CVD风险增加有关.MAFLD组动脉粥样硬化性CVD (CHD、缺血性卒中和脑出血)的发生率高于非MAFLD组.多变量分析表明,MAFLD是CVD的独立预测因子.

在多元回归分析中,MAFLD是影响CAD严重程度评分的唯一独立因素.单因素分析显示MAFLD的存在对CAD有独立影响(OR=2.58;＜0.01),对Gensini评分也有独立影响(OR=2.02;＜0.05).Sun等纳入542名计划接受冠状动脉造影的患者.冠状动脉造影前进行腹部电脑断层扫描(CT)检查MAFLD.Logistic回归分析显示,MAFLD的存在独立地增加了冠状动脉造影显示CHD的风险(OR=7.585;95%CI:4.617-12.461).CHD严重程度的增加,在MAFLD在患者中更为常见.MAFLD与较高的平均CIMT、最大CIMT和病理CIMT的存在相关.CIMT可预测包括中风在内的未来动脉粥样硬化性CVD的风险.此外,Chung等的研究.也显示了MAFLD与亚临床动脉粥样硬化之间的关系,其严重程度依赖于MAFLD.多变量分析显示,55岁以下年龄组的MAFLD与动脉僵硬(中重度MAFLD:OR=1.97,95%CI:1.28-3.01,趋势=0.002)之间存在严重依赖关系.流行病学数据存在直接连接到MAFLD的CAD.发病率更高,CHD的严重程度更高,未来CV事件的风险更高,动脉粥样硬化性CVD增加.目前的认识是,IR是胰岛素抗脂解作用抵抗的原因,并与MAFLD内脏和病理异位脂肪堆积相结合,导致游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的可用性增加.持续的慢性亚临床炎症、氧化应激增加和内皮功能障碍增加了FFA的可利用性,从而促进动脉粥样硬化和CV功能不良发生.

9 MAFLD与MetS

MetS的典型特征是至少存在以下三种危险因素:中枢性肥胖、高血压、高血糖、高血清三酰甘油和低血清高密度脂蛋白胆固醇.MetS在MAFLD患者中非常普遍.MetS的患病率随着体重指数(BMI)的增加而增加,据报告304名MAFLD患者中,由于MetS进行高风险的存在和严重的肝纤维化患者非肥胖MAFLD患者的患病率从18%增加到67%.最近的一项研究从MASH临床研究网络报道,由组织学确定的MASH MetS的风险增加了40%.使用国家健康与营养考试的分析和调查(NHANES),虽然肥胖与MAFLD患者全因死亡风险的增加无关,但MetS与MAFLD患者整体死亡风险的增加独立相关.

可能存在一种双向的关系,研究的大约1000名参与者的弗雷明汉心脏研究发现MAFLD比没有MAFLD患者,更多的并存高血压、T2DM和MetS.Kwon等研究表明,非肥胖比肥胖代谢相关性脂肪性肝病与MetS的相关性更强.另一项荟萃分析报告说,经肝酶或超声检查确诊的MAFLD在5年随访期间显著增加了发生MetS的风险.

MAFLD、MetS和T2DM有许多病理生理方面的共同点,脂肪组织、肠道和肝脏的炎症过程已经发展成为非常重要的因素.MAFLD患者多为肥胖,易发生MetS和T2DM,但MAFLD在MetS和T2DM患者中也很常见.由于MetS和MAFLD有许多共同的病理机制,并且在两种诊断的同时两者常常共存,因此因果问题无法得到解答.MAFLD和MetS的全球患病率均为25%,这也反映了这一点.

10 MAFLD与T2DM/胰岛素对抗

流行病学研究表明,18%-33%的MAFLD患者也患有T2DM,66%-83%的脂肪肝患者有某种形式的胰岛素抵抗.对MAFLD患者进行两步高胰岛素正血糖钳夹分析的研究中,所有MAFLD患者均表现为胰岛素抵抗.虽然胰岛素抵抗对脂肪肝和T2DM的发展都是必不可少的,但肝脏对胰岛素的感觉障碍本身并不会诱发MAFLD.

MAFLD发生过程中的一个关键事件似乎是胰岛素介导的对肝脏葡萄糖和脂质生成的调控被解除.在健康人中,胰岛素在促进脂肪生成的同时也会损害糖异生.在MAFLD中,尤其是在T2DM的情况下,IR导致抑制糖异生的能力降低,而胰岛素驱动的脂肪生成仍然存在甚至增强,这是一种矛盾的情况.这些情况导致了一种假设,即肝脏IR是部分的,限制了蛋白激酶B(Akt)信号臂,同时仍然允许固醇调节元件结合蛋白-1c(SREBP1c)激活.事实上,动物研究已经表明,肝脏对胰岛素受体的清除不会导致肝脏或循环中三酰甘油(TG)水平升高.Akt信号缺陷导致糖异生增加,而蛋白激酶C (protein kinase C,PKC) λ活化受损与血脂降低和SREBP1c表达降低有关.

T2DM导致MAFLD加重的第二个因素是肥胖引起的慢性全身炎症,它起源于内脏脂肪组织.当脂肪细胞由于营养过剩而变得肥大时,它们获得适当氧合的机会就会减少,它们会受到基质的物理限制.因此,肥大脂肪细胞诱导细胞膜上应激配体的表达,从而激活局部免疫系统,并在脂肪组织中驱动无菌炎症反应.随着肥胖的发展,脂肪组织炎症加剧,最终导致促炎细胞因子.由IR引起的循环中游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)的增加刺激了肝脏对FFA的吸收,从而导致肝脏中的脂质积聚和炎症,并导致MAFLD的发生.肥胖会导致代谢紊乱相关脂肪性肝病,其严重程度可能与肌肉和肠道微生物群紊乱有关.

T2DM是严重肝病发展的关键危险因素.患有T2DM的MAFLD患者,与没有这种疾病的人相比,患MASH的风险高出2.6倍.随着体重的增加,这种风险进一步增加.肥胖的T2DM合并MAFLD患者时MASH的发生率可能高达40%,而非T2DM患者MASH的发生率低于5%.T2DM与肝纤维化进展速度加快有关,并强烈增加发展为肝硬化的风险.Miele和他的同事已经证明,与对照组相比,T2DM患者患肝细胞癌的风险几乎高出3倍.结果,T2DM使MAFLD患者肝相关死亡的风险增加了22倍.

MAFLD与胰岛素抵抗(insulin resistance,IR)的病理生理关系错综复杂,具有双向性;事实上,大多数与MAFLD相关的肝外表现都有一个共同的病因.最近报告对296439人进行的19项研究的荟萃分析估计,MAFLD患者患T2DM的风险比一般人群高出2倍,而且在出现晚期纤维化时,这一风险进一步增加4.7倍.在一项对129名经活检证实的平均年龄为51岁的MAFLD患者的研究中,评估了中位随访时间为13.7年的T2DM发展风险,结果显示78%的MAFLD患者发展为T2DM,而MASH患者的风险要高出3倍.可见T2DM是MAFLD进展为MASH和进展性纤维化的最具预测性的因素.

脂联素是最重要的脂肪细胞因子之一,参与糖脂代谢,同时具有抗炎、抗动脉粥样硬化的作用.高浓度脂联素与血清低密度脂蛋白和三酰甘油水平呈负相关,与高密度胆固醇呈正相关.因此,在MAFLD患者中发现脂联素浓度与IR呈负相关,且其水平较低.其活性可抑制IR,促进脂肪酸氧化和葡萄糖利用,抑制脂肪酸合成.促炎细胞因子,如白细胞介素-6和TNF-α在MAFLD,减弱介导信号通过各种与压力相关的蛋白激酶的激活作用减弱,包括N端激酶(物)和抑制剂kappaβ激酶(IKK).同样,脂肪代谢产物如神经酰胺和二酰基甘油的积累,由于MAFLD中游离脂肪酸代谢的增加,会激活许多激酶,如JNK和IKK,通过IRS影响胰岛素信号传导.肠道菌群组成通常在MAFLD患者中受损,与胰岛素敏感性之间的关系,发现其在IR中具有诱导作用.此外,抗生素和益生菌处理对肠道菌群失调调节后的胰岛素敏感性也有改善,瘦人肠道菌群移植对MetS患者的胰岛素敏感性也有提高.最后,线粒体功能障碍,一个共同的发现在MAFLD,可能由于过多的游离脂肪酸,导致活性氧连续生产.长链肉毒碱、神经酰胺和二酰基甘油的积累,由不完全氧化和脂肪毒性中间体产生,可能直接改变胰岛素信号通路.

T2DM是MAFLD进展为MASH和进展性纤维化的最具预测性的因素.研究认为T2DM可能促进MAFLD进展为肝硬化和HCC的发展.此外,T2DM的存在确定了MAFLD患者肝相关死亡率的增加.肝脏是参与胰岛素抵抗过程中血糖控制改变的主要器官之一;事实上,MAFLD和T2DM患者与仅有T2DM患者相比,血糖控制较差.还注意到,T2DM患者并发代谢脂肪性肝病的微血管糖尿病并发症,如视网膜病变和肾病,明显更频繁,而与混杂因素无关,包括年龄、性别、体重指数(BMI)、高血压、吸烟状况和药物使用.

11 内脏脂肪过多

患有肥胖症的减肥手术患者肝活检中MAFL的患病率高达90%;MASH的发生率为30%至50%,5%的患者为肝硬化.此外,与皮下脂肪沉积相比,内脏脂肪沉积似乎具有更高的MAFLD风险.相反,皮下脂肪组织的较大面积与MAFLD的退行性变密切相关.随着时间的推移,内脏脂肪组织面积的增加也与发生MAFLD事件的可能性相关,而随着时间的推移,内脏脂肪组织面积缩小与MAFLD退化的可能性相关.在MAFLD内,VAT区还可预测MAFL、MASH和MAFLD合并纤维化的可能性,VAT较大的区域与更晚期的肝病相关.总之,这些数据表明,某些类型的体脂是MAFLD的危险因素,而其他类型的脂肪可以降低MAFLD的风险.内脏肥胖很可能是未来治疗MAFLD和晚期纤维化的重要靶点.

12 MAFLD和慢性肾脏疾病

脂质和葡萄糖代谢主要由肝脏调节,肝脏也是与慢性肾脏疾病(chronic kidney disease,CKD)和CVD发病相关的炎症介质的主要来源.IR是MAFLD发生发展的关键病理生理因素.此外,IR也被认为是CKD的发展因素.肥胖是已知的CKD的独立危险因素.IR是MAFLD及其相关共病发生的主要致病因素,因为它增加了肝脏对FFA的摄取.如上所述,IR可能是MAFLD和CKD的联系机制,因为它是CKD的危险因素.当FFA流入增多,出现慢性炎症时,全身炎症的靶点和促发因素可能是肝脏.因此,肝细胞损伤和脂肪源性因子介导的肝内细胞因子表达增加可能在MAFLD的CKD进展中起作用.

研究认为,MAFLD和CKD的发生机制是通过两种血清蛋白:胎球蛋白A和脂联素建立的,它们的血清水平与MetS的关键成分相关,但方向相反.MAFLD和CKD患者血清胎球蛋白A水平较高.胎球蛋白-A抑制脂联素合成,同时也是炎症信号和IR的诱导因子,炎症信号和IR是驱动T2DM、CVD和CKD发展的主要因素.

另一个被认为是MAFLD和CKD之间联系的“谜团”是肾素-血管紧张素系统(renin-angiotensin system,RAS).当肝损伤激活时,肝星状细胞(HSCs)和其他肝肌成纤维细胞表达RAS的多种成分,包括血管紧张素转换酶受体和血管紧张素1 (AT1)受体.因此,通过AT1受体诱导HSCs的收缩和增殖是由于HSCs可以合成AngⅡ.在肝脏中,血管紧张素Ⅱ (AngⅡ)和促炎细胞因子的产生促进了IR和从头脂肪生成.血管紧张素Ⅱ也能刺激一系列的成纤维作用(包括细胞迁移、细胞增殖和胶原合成).最近的研究证实了HSC通过AngⅡ的激活和分化为肌成纤维细胞的假说.此外,也证实了血管紧张素Ⅱ促进炎症细胞因子的释放,以及细胞外基质蛋白的过度沉积.

CKD被定义为肾功能的逐渐丧失,评估为肾小球滤过率降低到60 mL/min/1.73 m以下,蛋白尿异常,或明显蛋白尿.CKD在MAFLD患者中尤为常见,约为20%-50%,提示不论高血压、T2DM等常见危险因素如何,MAFLD均可加速CKD的发生发展.

荟萃分析研究共有63902名参与者,慢性肾病的患病率和发病率评估单纯的脂肪肝患者,MASH和进行性的纤维化,结果显示逐步增加CKD患病率和发病率的风险(分别为5.2倍和3.3倍),证明MAFLD的严重程度与CKD是直接相关的.

对261例经活检证实为MASH患者的RCT进行的一项事后分析显示,经过一年的生活方式干预后,发现肝纤维化与GFR改善之间存在相关性,并且在没有MASH解决方案的患者中发现肾功能改善较少,这表明MAFLD对肾功能有不利影响.在肥胖患者中,肾素-血管紧张素系统的活性增加是由于脂肪细胞产生血管紧张素转化酶(angiotensin converting enzyme,ACE)和血管紧张素(Ang)-2所致.Ang2对肝脏有促进胰岛素抵抗、新生脂肪生成、线粒体功能障碍、活性氧生成和促炎细胞因子生成作用,对肾脏有促进肾异位脂质沉积、氧化应激、炎症和纤维化作用,提示对肝肾都有不利影响.ACE-2是这一机制的反调节因子,在Ang(1-7)中降解Ang2,而Ang2的生物活性与之相反.在肥胖和实验性高脂诱导的MASH患者中,ACE-2表达下调.组蛋白去乙酰化酶(Sirtuin,SIRT)-1具有上调和下调基因转录活性,可改善肝脏、肌肉和脂肪组织的糖脂稳态.此外,SIRT-1活性对肝脏和肾脏组织具有抗氧化和抗炎作用,在MAFLD和CKD中发挥重要作用.Nrf-2是一种转录因子,可上调多种抗氧化和解毒酶;其功能障碍对MAFLD和CKD进展有不利影响.

增加果糖摄入已被证明可诱发和促进MetS的所有特征,包括内皮功能障碍、氧化应激、肝脂肪变性和肾脏疾病.果糖除了通过抑制瘦素活动和刺激中脑边缘系统中的多巴胺来改变饱腹感外,还会引起内脏脂肪堆积和胰岛素抵抗.在肝细胞中,果糖代谢会促进ATP的消耗,并导致AMP降解为尿酸的增加,从而导致三酰甘油的积累.因此,尿酸本身可诱导线粒体氧化应激,进一步促进脂肪积累和IR.此外,它还可能直接或作为IR的结果改变内皮细胞中一氧化氮的生成,导致内皮功能障碍,对肾脏产生不利影响.在动物研究中,CKD介导的代谢失调导致脂肪分解和脂质动员增强.此外,CKD通过尿毒症毒性代谢物(尿素、硫酸吲哚氧基、三甲基胺-n -氧化物)的积累诱发肠道菌群失调和全身炎症,促进MAFLD和胰岛素抵抗.氨和氢氧化铵引起的紧密连接的改变,会增加脂多糖的通过,导致全身炎症,促进尿素代谢微生物株的生长.在小鼠慢性肾病模型,研究口服活性炭吸收尿素和尿素氮、降低血浆内毒素水平和其他系统性炎症介质,包括IL-6,TNF-α,丙二醛,恢复上皮紧密连接蛋白.这些发现支持了MAFLD和CKD在这两种疾病的发展和进展中相互关联的假说.因此,改善MAFLD也可能改善CKD,而对CKD的处理也可能改善MAFLD患者的临床结局.

Sun等采用多变量Logistic回归分析,结果MAFLD和NAFLD的患病率分别为30.2% (=3794)和36.2% (=4552).MAFLD患者表皮细胞生长因子受体(epidermal growth factor receptor,EGFR)水平较低CKD患病率(29.60%比26.56%,＜0.001)明显高于NAFLD组(＜0.05).MAFLD组CKD患病率高于非代谢功能障碍相关NAFLD组(＜0.05).值得注意的是,经性别、年龄、种族、饮酒和糖尿病因素调整后,患慢性肾脏病的风险增加了1.34倍(＜0.05).结论是MAFLD识别CKD患者优于NAFLD.肝纤维化评分增高的MAFLD和NAFLD与CKD和异常蛋白尿密切相关.

13 MAFLD与结直肠癌

结直肠癌是世界范围内最常见的肿瘤之一.最近的研究表明,75%-95%的结直肠癌不是由遗传因素引起的,而是与生活方式有关.

近年来的研究表明MS、IR和慢性炎症在大肠癌发病中的重要性.此外,脂联素水平的降低促进了结肠细胞的恶性改变.另一方面,MAFLD的主要结果是从“发炎的肝脏”中增加不同促炎因子和促凝血因子的产生.如前所述,MAFLD患者的保护性脂肪因子和脂联素水平降低.因此,MAFLD、结肠息肉和CRC的共同因素包括IR、慢性炎症、氧化应激和脂联素水平下降.近年来,越来越多的文献认为MAFLD是腺瘤性息肉和CRC发生的独立危险因素.Lee等人分析了5517名患者,其中833名患者通过腹部超声检测到MAFLD.作者发现MAFLD患者患腺瘤性息肉的风险是正常人的2倍,患CRC的风险是正常人的3倍.Wong等人的一项研究讨论了MAFLD患者发生结直肠癌风险增加的重要性,他们利用组织病理学分析来检测MAFLD,并发现MAFLD的存在与腺瘤性息肉和结肠癌前病变的发病率增加有关.值得注意的是,研究人员发现单纯性脂肪变性患者的风险并没有增加.作者认为MAFLD的存在与结直肠癌和高级别结直肠癌的高发病率有关.最多的腺瘤位于右结肠.

迄今为止的研究表明,MAFLD与腺瘤、息肉和结直肠癌的发病风险之间可能存在关联,尽管二者之间存在着很大的异质性.未来的研究有必要确认NAFLD患者发生CRC和腺瘤的风险.进一步的研究应确定是否有必要对这些患者进行大肠癌筛查,以及是否有必要对患有MetS和MAFLD的年轻患者进行筛查.此外,未来的研究应确定MAFLD患者是否需要更频繁和更早的预防性结肠镜检查,以降低CRC的发病率和死亡率.大多数良性腺瘤需要10年才能发展成恶性肿瘤(即腺瘤-癌序列).

由于缺乏精心设计的前瞻性研究(至少10年随访),MASH与结直肠癌之间的真正因果关系目前无法得到证实.未来的研究将需要确认不同MAFLD人群中结直肠癌(或晚期腺瘤)的风险,并评估早期大肠筛查(即,年轻)在这一高危人群中的应用.

在流行病学研究中发现,MetS及其单个成分与大肠腺瘤和/或癌症风险增加相关.在最近的一项荟萃分析中,共有6263名受试者参与了5项研究(4个横断面,1个回顾性队列),MAFLD与大肠腺瘤显著相关[合用优势比(OR) 1.74,95%可信区间(CI):1.53-1.97].直至目前 为止在筛查人群中,结直肠癌的检出率很低,因此没有多少统计数据来检测这种相关性.此外,总的随访时间很短(例如＜10年),没有一项纳入的研究是前瞻性设计的.因此,MAFLD/MASH与大肠腺瘤和/或癌症之间的真正因果关系尚不确定.需要进一步的研究来确定不同MAFLD人群和种族背景中结直肠癌(或晚期腺瘤)的相关风险.

14 MAFLD与阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)

OSA是一种睡眠呼吸障碍,其特征是睡眠期间上呼吸道阻塞的重复性事件,导致反复的氧合血红蛋白降低,称为慢性间歇性缺氧(chronic intermittent hypoxia,CIH).以睡眠过程中慢性间歇性缺氧(CIH)为特征,反复发生上气道部分或完全塌陷.据估计,OSA的患病率男性为4%-5%,女性为2%,而肥胖个体的患病率为30%-50%.多项研究表明,OSA和CIH是肝损伤诱导的独立因素.CIH可导致氧化应激、脂质过氧化和全身炎症.

最近对9项研究(2272名参与者)的荟萃分析表明,OSA与MAFLD在肝酶和组织学改变方面的发展和进展有关.在MAFLD患者中,与对照组相比,OSA与肝纤维化和球囊化显著相关,表明OSA可能使患者更易发生肝脂肪变性进展.据报道OSA患者发生MAFLD的风险增加了2倍,而伴有OSA的MAFLD患者发生进展性MASH的风险增加了2倍.阻塞性睡眠呼吸障碍还与肠损伤风险增加有关,其表现为CIH与连蛋白(zonulin)水平呈负相关,与总胆固醇、天门冬氨酸氨基转移酶(aspartate aminotransferase,AST)、GGT和高敏感性C反应蛋白(CRP)呈正相关.

持续气道正压通气(continuous positive airway pressure,CPAP)无创通气是治疗OSA的“金标准”,可消除上气道塌陷,改善睡眠碎片化.有几项研究探讨了CPAP对肝脂肪变性的影响,但其结果存在争议.最近的一项荟萃分析的五个研究肥胖的成人患者(192例)在阻塞性睡眠呼吸暂停综合症的患者经历了CPAP治疗至少3 mo,表现出显著AST和ALT水平降低.在一项基于台湾人群的研究中,CPAP治疗组在2000年至2008年共纳入5214名OSA患者,随访10年,结果显示CPAP治疗组的MAFLD或肝硬化的累积发病率较低.另一方面,最近的研究表明,CPAP治疗对非糖尿病患者的胰岛素抵抗有积极的影响;此外,一项涉及699名受试者的6项随机对照试验的荟萃分析表明,CPAP治疗降低了总胆固醇和三酰甘油水平.此外,最近的两项荟萃分析表明,CPAP治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合症患者可显著降低血清炎症标记物的水平,包括C反应蛋白、肿瘤坏死因子α(TNF-α).

然而,尽管有这些结果,其他随机对照试验的结果却相互矛盾;在一组成人OSA患者中,经过两个月的CPAP治疗后,肝损伤标志物的水平没有发现差异.此外,在一个类似的、更近期的RCT中,通过纤维蛋白MAX检测,没有发现肝脏脂肪变性和纤维化的差异.然而,在这些试验中,CPAP治疗的持续时间不到两个月,因此作者得出结论,缺乏良好的结果可能是由于短期的治疗过程.最后,最近的另一项荟萃分析证实了这些发现,表明CPAP治疗后肝脏脂肪变性改善和肝脏损伤标志物无差异.

在最近发表的一项对226名怀疑OSA的受试者(包括非肥胖受试者)的研究中,Minville等证明了肥胖受试者(BMI＞37.8 kg/m)中夜间CIH的严重程度与肝损伤之间的剂量-反应关系.这一发现在患有阻塞性睡眠呼吸暂停综合征的瘦身受试者中没有重复.此外,作者证明,在OSA的情况下,严重的肝脂肪变性和临界或可能的MASH与较高的心血管疾病风险相关,如高血压和更严重的内皮功能障碍.最后建议在肥胖的阻塞性睡眠呼吸暂停综合征患者中,应考虑对潜在的MAFLD进行调查,并监测疾病的进展.

15 甲状腺功能减退

甲状腺合成的激素在调节多种代谢过程中起着重要作用.此外,甲状腺激素浓度的紊乱可能促进高脂血症和肥胖,从而可能有助于MAFLD的发展.一项对2324例年龄和性别匹配的甲状腺功能减退患者的横断面研究表明,在甲状腺刺激激素(thyroid stimulating hormone,TSH)增加和游离甲状腺素(T4)减少的情况下,包括亚临床甲状腺功能减退和明显的甲状腺功能减退,MAFLD患病率更高.多变量分析显示,亚临床和明显的甲状腺功能减退与MAFLD密切相关,与代谢危险因素无关.多因素分析显示,“甲状腺功能低下”与MASH (OR,1.61;95%CI,1.04-2.50)和晚期纤维化(OR,2.23;95%CI,1.18至4.23)相关.在正常甲状腺范围内的血浆TSH对MAFLD相关组织学损害的影响,发现低正常性甲状腺功能(TSH,2.5至4.5)也可能产生与明显的亚临床甲状腺功能减退类似的负面健康影响.亚临床甲状腺功能减退症,即使在TSH正常水平以上,也与MAFLD呈剂量依赖关系.甲状腺功能低下和亚临床甲状腺功能减退患者的晚期纤维化患病率明显高于甲状腺功能高度正常的患者.研究发现,多变量分析显示,“低正常值”甲状腺功能和亚临床甲状腺功能减退与增加1.9倍呈显著相关(OR,1.94;95%CI,1.10至3.44)和增加2.1倍(OR,2.05;95%CI,分别为1.01-4.16).最近的一项研究推测,甲状腺激素受体可能激活肝星状细胞,提示甲状腺激素信号在肝纤维化中的潜在作用.

最近的一项系统回顾发现,在2003-2013年间,11项研究评估了MAFLD与甲状腺功能减退之间的关系,包括12924名参与者(88名).重要的是,五项研究使用肝活检来诊断MAFLD.MAFLD和/或MASH患者甲状腺功能减退的患病率在15.2%-36.3%之间.在一项小型研究中,活检证实MASH与甲状腺功能减退有关,与年龄和MetS成分无关.自那以后,一项对2000多名患有显性或亚临床甲状腺功能减退症的受试者进行的更大规模研究证实了这种联系,其中包括一个甲状腺刺激素(TSH)水平正常的亚群.临床上,未来的研究需要评估MAFLD/MASH和甲状腺功能减退患者的甲状腺替代治疗是否会改善疾病进展和预后.

16 多囊性卵巢综合征(PCOS)

PCOS的特征是高雄激素血症、多囊卵巢出现、少月经或闭经,在5%至18%的妇女中发生.根据诊断标准和人群,PCOS人群中MFLD的患病率估计为15%至55%.相反,女性患者在肝脏诊所的一项小型研究发现PCOS的患病率为71%在生殖期的女性与非酒精性脂肪肝与PCOS的高患病率MASH.的确,几个荟萃分析表明,与PCOS妇女,有一个更高的风险共存的非酒精性脂肪肝与匹配控制与估计从2.2倍到3.9倍,独立于MetS的特点.与MAFLD一样,PCOS与T2DM和胰岛素抵抗有关,约50%-80%的PCOS女性表现出与IR相关.胰岛素抵抗可能直接参与多囊卵巢综合征的发病机制.有趣的是,多项研究表明,与没有脂肪变性的多囊卵巢综合征患者相比,患有多囊卵巢综合征和肝脂肪变性患者的胰岛素抵抗水平更高.在PCOS患者中,升高的丙氨酸氨基转移酶水平也与胰岛素抵抗相关,这是通过高胰岛素血症钳位测量得到的,而在正常的丙氨酸氨基转移酶组中与健康对照组相似.同样,大约60%的多囊卵巢综合征患者也有肥胖,50%的患者有MetS.然而,最近的一项研究报告显示,在非肥胖人群中,PCOS患者的MAFLD患病率高于无PCOS患者.雄激素过多症的危险因素非肥胖MAFLD不分年龄、肥胖、血脂、胰岛素抵抗或血糖状态.

有几项研究强调PCOS患者患MAFLD的风险更高,最近对17项研究的荟萃分析证实了这种相关性,其估计风险高出3.3倍.然而,在没有高雄激素血症的患者中,PCOS和MAFLD之间没有相关性.中国的一项研究表明PCOS妇女MAFLD具有更高的BMIs、胰岛素抵抗水平和三酰甘油.

在最近的一项对275名患有多囊卵巢综合征的非肥胖女性的病例对照研究中,MAFLD明显比未患多囊卵巢综合征的对照组更频繁,且不论年龄、血脂水平和胰岛素抵抗,用游离睾酮和游离雄激素指数评估的雄激素水平与MAFLD相关.这提示高雄激素作用对MAFLD的发生有独立的贡献.

从分析的数据来看,很明显这两种病理有共同的危险因素,但是关于它们的病理生理关系还有很多需要澄清的地方.然而,在患有多囊卵巢综合征的女性中,NAFLD的存在应该被调查,即使目前在这一人群中还没有确定最佳的筛查方法.

17 MAFLD和骨质疏松症

骨质疏松症是一种全身性骨骼疾病,以骨量减少和骨微结构恶化为特征,是慢性肝病患者的常见表现.骨质矿化不良风险的增加通常与衰老有关,但最近MAFLD被证明与骨质疏松和肥胖风险的增加有关.在一项涉及7797名中国人的亚洲回顾性研究中,MAFLD与骨质疏松性骨折的风险增加2.5倍相关,且只在男性受试者中存在.众所周知,在骨质疏松症的发展上雌激素具有保护作用,通过下调促炎细胞因子(IL-1、IL-6、TNF-αcsf)和TGF-ß间接抑制破骨细胞活动,抑制骨吸收.因此,MAFLD对骨质疏松症发展影响的研究主要针对绝经后妇女.绝经后MAFLD患者的腰椎骨密度(bone mineral density,BMD)明显低于非MAFLD患者.同样老年、非肥胖男性和绝经后女性的髋部和股骨颈的骨密度也较低.在对其他风险因素(年龄、BMI、腰围)进行调整后,这些相关性仍然显著.然而,单纯性脂肪肝似乎与骨质疏松症无关;事实上,在伴有血清丙氨酸氨基转移酶升高和高敏感性C反应蛋白水平的肝脂肪变性患者中,骨量值较低的情况较为常见,这提示有 MASH可能.在最近一项对231名无症状受试者(160名绝经后妇女)的研究中,经瞬时弹性成像评估,骨密度与肝纤维化呈负相关,这在MAFLD患者中得到了证实.此外,利用多变量线性回归分析,肝纤维化与MAFLD患者的低BMD独立相关.

此外,MAFLD和肥胖也可能损害儿童患者的骨矿物质获取,并将注意力集中在其他与衰老无关的骨质疏松的潜在危险因素上.一项意大利病例对照研究中对44名患有MAFLD诊断的肥胖儿童,发现与未诊断MAFLD的儿童相比,腰椎(LS)骨密度Z-评分明显降低.在MAFLD感染的肥胖儿童中,肝脏活检评估MASH和肝纤维化的存在,结果显示MASH儿童的腰椎骨密度(LS BMD) Z-评分(Z值指的是将测得的骨密度值与同龄人的骨密度值相比较而得,可以反应骨质疏松的程度,脊柱骨密度Z值正常值一般是1.0,不同部位的的骨密度值会有所不同)明显低于单纯脂肪变性儿童,因此指出低度炎症在骨量丢失过程中的作用.在另一项对38名经活检证实为代谢相关脂肪性肝病的儿童进行的研究中也发现了类似的结果,在这些儿童中,与单纯性脂肪肝相比,MASH患儿的骨质脱矿更为严重.

维生素D不足在骨内平衡中的作用是众所周知的,在MAFLD患者中,与健康对照组相比,血清维生素D水平较低.

在动物研究中抗纤维化效应,25 (OH)D是维生素D的活性形式,通过抑制肝星状细胞,导致TGF-ß和血小板源生长因子表达的下调.此外,一项与肥胖相关的MASH大鼠模型研究表明,人工光照可导致维生素D活性形式的升高,或维生素D的补充可改善MASH进展,减少肝细胞凋亡,减少炎症反应.同样,生长激素/IGF-1轴的改变在MAFLD或MASH成人中经常发现,生长激素(growth hormone,GH)不足是常见的.在肝细胞中,GH直接降低脂肪生成,从而诱导脂解,脂解决定胰岛素抵抗,而IGF-1活性通过促进胰岛素信号转导来刺激葡萄糖摄取.在MASH患者中,与健康对照组相比,IGF-1水平较低,而且这种差异与肝纤维化的组织学严重程度较高相一致.此外,在饮食诱导的MAFLD小鼠模型中,GH和IGF-1的补充可显著改善肝脏脂肪变性和炎症.IGF-1的活性也参与了骨组织成熟和骨骼重建,因此,IGF-1的低水平与髋部和椎骨骨折的高风险相关.GH/IGF-1轴的破坏可能与MAFLD患者的低骨密度有关,但需要更多的研究来探索这种关系的长期后果.

与NAFLD发病机制相关的慢性炎症过程似乎与BMD的降低有关.细胞脂质超载导致细胞脂毒性,触发由肝星状细胞和树突状细胞介导的炎症级联反应,产生多种促炎症、促凝血和促纤维化分子.这种所谓的“无菌性炎症”与局部损伤有关,并导致肝纤维化和炎症性骨质疏松.TNF-α是一种诱导破骨细胞同时抑制成骨细胞生成的因子,在炎症条件下可诱导骨丢失,强调其他促炎症分子如IL-6和巨噬细胞集落刺激因子的作用.这一证据可能表明炎症与NAFLD和骨质疏松症有关.

为了证明肥胖引起的炎症和骨质疏松症之间的直接联系,进行了几项研究.结果显示骨桥蛋白(osteopontin,OPN)通过减少钙晶体的生长和聚集来调节骨矿化.OPN在肥胖和/或MAFLD患者中表达显著上调,抗体介导的OPN对巨噬细胞浸润和炎症性肝损伤具有保护作用.

骨孕激素(Osteoprogesterin,骨保护素)在骨转换、抑制破骨细胞分化和活化、促进破骨细胞凋亡等方面具有重要作用.研究发现,腹部肥胖、IR和MAFLD患者的骨孕激素水平下降.

脂联素与NAFLD的存在及严重程度成反比,具有抗骨质疏松、促进成骨细胞分化和抑制骨孕激素分泌的作用.

尽管目前有广泛的证据,MAFLD和骨质疏松症之间的确切病因关系尚未确定.需要进一步的临床研究来确定适合这类患者的治疗方法.

18 MAFLD和银屑病

银屑病是一种慢性、炎性、免疫性皮肤病.银屑病斑块的形成和维持取决于患者的先天免疫和适应性免疫.

18.1 MAFLD与银屑病的流行病学证据 有文献表明,银屑病患者的MAFLD患病率几乎是对照组的两倍(47%对28%,＜0.001).即使排除了轻度中度饮酒的受试者(即每天饮酒少于30克的受试者),这种差异仍然显著(37%对21%;＜0.01).银屑病和MAFLD患者的循环C反应蛋白、IL-6和脂联素水平也比无MAFLD患者高.此外,根据银屑病面积和严重程度指数(PASI)评分,调整许多心血管代谢危险因素后,MAFLD与银屑病的临床严重程度更高相关.在另一项回顾性研究中,在142名成人银屑病患者的门诊队列中发现MAFLD患病率为59.2%.尽管有MAFLD或无MAFLD的银屑病患者在PASI评分上没有差异,但MAFLD患者更有可能患有银屑病性关节炎和更严重的MAFLD,根据MAFLD纤维化评分的非侵袭性估计.不幸的是,只有5名银屑病患者的肝活检数据可用,但显示其中3名患者经组织学证实为MASH.

值得注意的是,多因素回归分析显示,银屑病患者患MAFLD的可能性比无银屑病患者高70%(比值比(OR)1.70,95%可信区间(CI)1.1-2.6,=0.01),与MetS和其他常见AFLD危险因素无关.在随后对同一队列的分析中,报道了通过瞬时弹性成像检测到的晚期肝纤维化在银屑病患者中的患病率高于非银屑病患者(8.1%比3.6%,＜0.05),银屑病患者发生晚期肝纤维化的可能性是正常人的2倍(校正或2.57,95%CI 1.0-6.6).同样,在一个较小的病例对照研究中,Gisondi等人报告,银屑病患者的MAFLD纤维化评分(即一个识别晚期肝纤维化的无创评分系统)高于对照组,银屑病预测晚期肝纤维化,独立于MetS特征和其他潜在的混杂因素.此外,与以往的研究相似,研究还发现NAFLD银屑病患者的PASI评分明显高于非MAFLD患者.

现有的数据显示,MAFLD在银屑病患者中的患病率非常高(影响了这些患者的50%),独立于共存的MetS成分.此外,银屑病患者活检显示的MASH的相对晚期表明,在这一患者群体中,长期肝相关并发症的风险增加.因此,目前的证据表明,对慢性斑块型银屑病患者MAFLD的存在应进行更仔细的监测和评估.

18.2 银屑病与非酒精性脂肪肝的潜在生物学机制 到目前为止,MAFLD与银屑病之间的联系机制还很复杂,尚未完全了解.然而,确定这两种疾病的病理生理机制具有临床意义,因为它可能为新的药理学方法提供希望.

银屑病和MAFLD具有多种炎症和细胞因子介导的机制,是一个有趣的遗传、临床和病理生理特征网络的一部分.事实上,可以假设MAFLD与银屑病之间的联系是多因素的(包括遗传和环境因素),并且经常与代谢异常重叠,代谢异常在银屑病患者中经常共存.

银屑病和MAFLD与内脏肥胖和胰岛素抵抗密切相关,因此很难区分MAFLD对银屑病炎症和代谢表现的个体贡献.虽然文献中的研究不能清楚地确定MAFLD与银屑病之间的联系的方向性,但可以想象,有几种促炎性细胞因子(如IL-6、IL-17、IL-1、IL-2、IL-3,局部由淋巴细胞和角质形成细胞过度分泌到银屑病患者皮肤中的肿瘤坏死因子(TNF-α)可能至少部分参与全身性胰岛素抵抗的发病机制,胰岛素抵抗程度较高的银屑病患者是MAFLD患者.毫无疑问,扩张和发炎(功能失调)的内脏脂肪组织在胰岛素抵抗、慢性炎症和MAFLD的发展中起着关键作用,可能通过分泌多种因素,如非酯化脂肪酸的释放增加,增加各种激素和促炎性脂肪细胞因子(包括TNF-α、IL-6、瘦素、内脂素和抵抗素)的产生,减少脂联素的产生.在肥胖和胰岛素抵抗的情况下,非酯化脂肪酸流入肝脏的数量增加.现在有大量证据表明,非酯化脂肪酸通过增加肝内氧化应激和激活炎症途径,在直接促进肝损伤中发挥关键作用.肝细胞因子的产生在MAFLD进展中的中心作用得到了研究的支持,研究表明,细胞因子可能复制与MASH相关的所有组织学特征,包括中性粒细胞趋化性、肝细胞坏死和星状细胞活化.可以认为,在胰岛素抵抗的情况下,扩张和功能失调的脂肪组织释放的非酯化游离脂肪酸增加,也可能对银屑病的炎症性皮肤损伤产生有害影响.然而,目前还没有可靠的数据表明非酯化脂肪酸在银屑病发病中的直接致病作用.为了更好地阐明这个问题,有待进一步的研究.

迄今为止,越来越多的证据表明MAFLD,特别是其坏死性炎症和进行性形式(MASH),可能加重胰岛素抵抗,易导致动脉粥样硬化性血脂异常,并释放大量促炎症、促凝血、促氧化和促纤维化介质(如C-反应蛋白、IL-6、纤维蛋白原,纤溶酶原激活物抑制物-1,转化生长因子-β)可能在银屑病的病理生理学中发挥重要作用.可能通过角质形成细胞增殖增加、炎症增加和各种血管粘附分子的上调而对银屑病的严重性产生不利影响.实验还表明,恶唑啉酮诱导的MAFLD小鼠皮肤炎症比正常小鼠更明显;与正常小鼠相比,恶唑啉酮激发显著增加MAFLD小鼠的耳厚、耳重、核因子-κB活性和皮肤炎症的组织学特征.

18.3 结论 尽管已发表的证据仅限于观察性(横断面和病例对照)研究,但越来越多的临床证据表明MAFLD与银屑病之间存在着密切的关系.已发表的研究表明,MAFLD在成人银屑病患者中是一种非常常见的疾病(影响到这些患者的50%),银屑病和MAFLD患者比没有MAFLD的患者更容易出现MetS和更严重的皮肤病程度.此外,银屑病患者更容易患上更严重的MAFLD(也就是说,大约1/4的银屑病患者在发病过程中可能患上MASH).然而,MAFLD是否仅仅是MetS并存特征的一种附生现象,或是银屑病发生发展的独立危险因素尚需进一步研究.还需要进一步的研究来更好地阐明MAFLD与银屑病的生物学机制.这种新的“肝-真皮轴”的特殊介质需要进一步研究,以发现创新的药物和治疗方法.

同时,鉴于MAFLD与银屑病之间的密切联系,我们认为银屑病患者之后的医疗保健提供者应注意这种在银屑病患者中常见的潜在进展性肝病.在选择药物治疗时也应考虑到MAFLD的存在,因为一些治疗银屑病的常规药物具有潜在的肝毒性.

这些发现意味着银屑病患者应定期进行MAFLD筛查,并应考虑将这些患者转介给肝病专家进行进一步评估.筛选的最佳方法目前有肝超声和瞬时弹性成像结合MAFLD纤维化评分或其他非侵入性纤维化评分系统可作为一线选择,在银屑病患者中鉴别疑似MASH的患者提交活检.此外,所有这些患者都应定期随访,以监测肝相关、代谢和心血管并发症的发展.

19 结论

本文介绍NAFLD改名为MAFLD的重大意义.简单的介绍了MAFLD肝外并发症,除上述介绍之外,尚有MAFLD与反流性食管炎、炎症性肠病、肠易激综合征、胃癌、胰腺炎症与癌、老年痴呆、神经变性疾病、脑卒中、脑肿瘤、胆囊炎结石与癌、牙周炎、男性性功能、泌尿系结石、视网膜病变、微量元素等等均有重要的相关性,限于篇幅不作一一介绍与评述.本文作者主编《代谢相关脂肪性肝病肝外并发症》即将由天津科技出版社出版,可供广大读者共享.目前对MAFLD肝外并发病的广泛存在尚缺乏足够的重视,随着对MFALD新定义的深入了解,今后应加强病因学、流行病学、发病机制、免疫学、分子生物学、微生物学、诊断与治疗学的广泛和深入的研究,群策群力,共同努力,期待在防治上有新的重大突破.