舒肝解郁胶囊治疗原发性高血压及伴随症状的有效性和安全性系统评价※

樊茂霞 田 颖 郭 栋 赵吉森 刘永成

(山东中医药大学2019级硕士研究生，山东 济南 250014)

原发性高血压是临床常见的一种心血管综合征，也是心、脑、肾等多器官损害主要的危险因素。调查表明，我国高血压患病率仍处于上升趋势，控制率处于较低水平[1]，已成为一个重要的公众健康问题。原发性高血压属于中医学“眩晕”“头痛”等疾病范畴，早在《素问·至真要大论》中即有“诸风掉眩，皆属于肝”的记载。药物治疗仍是目前原发性高血压患者主要治疗方式，可有效控制血压，调节脂质代谢，改善血液流变学，保护血管，降低心脑血管事件和死亡风险发生率[2]。在原发性高血压综合管理方面，中医药具有一定优势，在协同西药平稳降压同时可更好地调节血管内皮功能、改善血液成分、保护组织脏器[3]，同时还可兼顾改善伴随症状。

原发性高血压是典型的心身疾病,随着现代生活节奏的加快,人们生活、工作、家庭等诸多方面压力越来越大,原发性高血压合并失眠、焦虑、抑郁等心身疾病的发病率呈增长趋势[4-5]，患者临床除表现为眩晕、头痛外，常伴入睡困难、早醒、紧张不安、急躁易怒、情趣低落、多梦、多汗等症[6]，现代药理研究证实，金丝桃中的金丝桃素有抗抑郁作用，刺五加素能抗疲劳，镇静，调节机体细胞免疫和体液免疫功能[7]，通过调节机体中枢神经系统及免疫系统功能、保护神经元等，改善患者自我感觉，产生抗疲劳、抗应激作用，提升患者注意力，更利于患者进入睡眠状态[8]；舒肝解郁胶囊能通过提高多巴胺(DA)、5-羟色胺(5-HT)的分泌，提高神经兴奋性，发挥抗焦虑、抗抑郁作用[9-10]。因此，主要成分为贯叶金丝桃和刺五的舒肝解郁胶囊可益气安神，改善患者焦虑、抑郁不良情绪。

近年来，舒肝解郁胶囊联合常规降压药治疗原发性高血压及伴随症状的临床试验多有报道，但文献质量参差不齐，样本量较小，缺乏系统评价。本研究对舒肝解郁胶囊联合常规降压药治疗原发性高血压及伴随症状的有效性与安全性进行综合评价，为临床用药提供更多高质量证据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究对象 符合原发性高血压[2]诊断标准；试验所纳入病例均为原发性高血压及有伴随症状患者。

1.1.2 干预措施 舒肝解郁胶囊+常规降压药。

1.1.3 对照措施 常规降压药，或常规降压药+安慰剂。

1.1.4 疗效标准 同一条件下水银血压计测得3次不同日期的血压，并计算平均值，以此值为准。显效：舒张压下降幅度≥10 mmHg(1 mmHg≈0.133 kPa )，并降至正常，或下降20 mmHg以上；有效：舒张压下降幅度<10 mmHg，但降至正常，或下降10～19 mmHg，或收缩压下降超过30 mmHg；无效：未达到上述标准。匹兹堡睡眠质量指数(PSQI)评分、汉密尔顿焦虑量表(HAMA)评分和汉密尔顿抑郁量表(HAMD)评分有改善。

1.1.5 结局指标 预期获得的结局判定标准明确，至少包括血压值的变化、降压有效率(包括显效、有效、无效等)、伴随症状的改善率(PSQI评分、HAMA评分、HAMD评分)、不良反应。

1.1.6 研究类型 已发表的和未发表的所有随机、半随机对照试验研究；语种不限。

1.2 排除标准 数据有误、数据不完整或无法获得数据的文献；组间基线资料有差异或无可比性；合并严重器质性疾病或其他合并症；明显有抄袭嫌疑的文献。

1.3 文献检索、筛选、资料的提取与质量评价

1.3.1 检索策略 中文检索式：舒肝解郁胶囊 AND (高血压病or原发性高血压or高血压or原发性高血压病or眩晕病or眩晕or头晕or目眩or头痛or脑风or首风or头风or真头痛or偏头痛) AND (随机 or 对照试验 or 随机对照试验)。英文检索式：(“Shugan Jieyu Capsules” or “Shugan-jieyu Capsules”) AND (“hypertension” or “high blood pressure”) AND (“randomized controlled trial” or “randomized” or “randomly”)。按照事先制订的检索策略计算机检索Cochrane临床对照试验中心注册库、PubMed、Embase、中国生物医学文献数据库、中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库相关期刊，检索时间均从建库到2021-05-31。检索追溯参考文献列表涉及原始研究及相关综述。

1.3.2 研究筛选 由2名评价员独立阅读文献标题、摘要、全文，剔除重复发表、动物研究，文献信息不全者与作者联系后补充信息决定是否纳入，按照纳入标准和排除标准研究并提取资料，如有不一致由第3位评价员协助解决。

1.3.3 资料提取 2名评价员按照预先设计的提取表格独立提取数据，提取的内容包括：①基本情况：研究编号、患者年龄、性别、研究设计、各组试验人数、基线可比情况；②干预措施：试验组和对照组所采取的不同干预措施及疗程；③风险偏倚评估各要素；④研究结果：本次系统评价所需结局指标。

1.3.4 纳入文献的方法学质量评价 评价员按照Cochrane手册4.2.2对纳入文献进行方法学评价。评价标准包括7条：随机方法、随机序列产生、随机隐藏、盲患者和研究人员、盲结局评估人员、不完整结局报告、选择性结局报告。文献质量评价由2名评价员根据统一的质量标准进行独立评估，如有意见不一致，双方讨论解决或咨询第3位评价员。

1.4 统计学方法 釆用Cochrane网站提供的Revman5.3软件进行分析。分类变量使用比值比(OR)表示，并标出95%可信区间(CI)，连续变量使用均数差(MD)表示，并标出95%CI，若P<0.05，表明差异有统计学意义。同时对各纳入研究进行异质性检验，当P>0.1或I2≤50%时，表明无异质性，则采用固定效应模型合并分析；当P≤0.1或I2>50%时，表明有异质性，则釆用随机效应模型合并分析，结果采用森林图展示。若某结局指标纳入的文献大于10 篇则分析潜在的发表偏倚，用漏斗图展示。必要时采用敏感性分析和亚组分析。

1.5 GRADE证据质量评价及推荐等级[11]此次系统评价结果采用GRADE证据质量分级系统进行证据质量评价，从偏倚风险、不一致性、间接性、不精确性(-1分表示严重，-2分表示非常严重)和发表偏倚(-1分表示可能，-2分表示非常可能)5个方面评估，证据质量分为高(-0分)、中(-1分)、低(-2分)、极低(-3分)4级；推荐等级分为强、弱2级。见表1。

表1 GRADE证据质量分级及定义

2 结果

2.1 检索结果及流程图 共检索出可能相关的文献165篇。通过阅读文献题目、摘要及全文，排除58篇重复文献，93篇动物实验文献、综述文献及与研究疾病无关文献，1篇无结局数据指标文献，1篇所期待结局数据指标缺失文献。最终纳入12篇随机对照试验文献[12-23]进行本次系统评价，所有研究地点均在中国，均为中文发表。文献筛选流程及结果见图1。

图1 文献筛选流程及结果

2.2 纳入文献的一般情况 共纳入12篇文献，包括1072例患者，试验组536例，对照组536例，12篇随机对照试验文献均纳入Meta 分析。12篇文献对结局进行了组间统计学检验，年龄、性别等基线资料比较差异无统计学意义。6篇文献[12，18-21，23]报告了治疗前后的收缩压、舒张压，7篇文献[13-17，21-22]报告了降压的有效率，3篇文献[12，19-20]报告了PSQI评分，10篇文献[12-13，15-17，19-23]报告了HAMA评分，10篇文献[12-20，22]报告了HAMD评分，6篇文献[12-13，16-17，20、22]报告了用药后的不良反应。纳入文献的一般情况见表2。

表2 纳入文献的一般情况 例

2.3 纳入文献方法学质量评估 ①随机方法。3篇[15，22-23]采用随机数字表，1篇[13]采用动态化随机对照法，8篇提及随机但未描述具体随机方法。②随机序列产生。5篇[13，15，21-23]低风险随机序列产生，7篇未具体描述随机序列产生。③随机隐藏。4篇[15，21-23]高风险随机隐藏，8篇均未描述随机隐藏方法。④盲患者和研究人员。11篇未描述施盲，结局可能因没有施盲而影响，1篇[21]描写了对受试者和试验人员的施盲，并且试验过程破盲的可能性较低。⑤盲结局评估人员。11篇未描述施盲，结局评价可能因没有施盲而影响，1篇[21]描写了评估人员的施盲，施盲结果判断不会受影响。⑥不完整结局报告。12篇数据无缺失或缺失的数据不影响整个研究的进行。⑦选择性结局报告。3篇文献[12，19-20]所有期望的结局指标都有报告，9篇所期待结局指标不完整。纳入文献的方法学质量评估表见表3，各项目偏倚风险所占比例见图2。

图2 各项目偏倚风险所占比例

表3 纳入文献的方法学质量评价表

2.4 Meta分析

2.4.1 2组降压疗效Meta分析

2.4.1.1 2组降压有效率Meta 分析 共纳入7篇随机对照试验(RCT)文献[13-17，21-22]，包含病例712例，异质性检验：P=0.77，I2=0%，提示组间无异质性，所以采用固定效应模型进行分析。总OR=0.26，95%CI(0.17，0.39)，无安慰剂组OR=0.25，95%CI(0.16，0.39)，安慰剂组OR=0.36，95%CI(0.10，1.33)，结果显示，与对照组比较，试验组降压的有效率明显优于对照组(P<0.05)。2组降压有效率Meta 分析森林图见图3。

图3 2组降压有效率Meta 分析森林图

2.4.1.2 2组收缩压疗效Meta 分析 共纳入6篇RCT文献[12，18-21，23]，包含病例420例，异质性检验：P<0.000 01，I2=92%，提示组间有异质性，采用随机效应模型进行分析。总MD=-10.22，95%CI(-14.14，-6.31)；无安慰剂组MD=-11.13，95%CI(-15.53，-6.73)；安慰剂组MD=-5.30，95%CI(-9.63，-0.97)。结果显示，与对照组比较，试验组降低患者收缩压的疗效优于对照组(P<0.05)。2组收缩压Meta 分析森林图见图4。

图4 2组收缩压Meta 分析森林图

2.4.1.3 2组舒张压疗效Meta分析 共纳入6篇RCT文献[12，18-21，23]，包含病例420例，异质性检验：P<0.000 01，I2=97%，提示组间有异质性，采用随机效应模型进行分析。总MD=-9.90，95%CI(-14.56，-5.24)；无安慰剂组MD=-10.90，95%CI(-16.09，-5.70)；安慰剂组MD=-4.50，95%CI(-8.82，-0.18)。结果显示，与对照组比较，试验组降低患者舒张压的疗效优于对照组(P<0.05)。2组舒张压Meta 分析森林图见图5。

图5 2组舒张压Meta 分析森林图

2.4.2 2组伴随症状的改善率Meta分析 共纳入12篇RCT文献[12-23]，各伴随症状的异质性检验：P均<0.000 01，I2=98%，I2=91%，I2=94%，总异质性检验P<0.000 01，I2=98%，提示组间有异质性，查看所参考文献发现其治疗时间差异较大，采用随机效应模型进行分析。总MD=-8.11，95%CI(-10.02，-6.20)；无安慰剂组失眠MD=-1.13，95%CI(-5.96，3.69)，结果显示，试验组与对照组比较差异无统计学意义(P>0.05)；无安慰剂组焦虑MD=-10.69，95%CI(-12.34，-9.05)，结果显示，试验组改善患者焦虑的疗效优于对照组(P<0.05)；无安慰剂组抑郁MD=-8.59，95%CI(-10.99，-6.19)，结果显示，试验组改善患者抑郁的疗效优于对照组(P<0.05)；安慰剂组焦虑MD=-1.37，95%CI(-2.60，-0.14)，结果显示，试验组改善患者焦虑的疗效优于对照组(P<0.05)。2组伴随症状改善率的Mate分析森林图见表图6。

图6 2组伴随症状改善率的Meta 分析森林图

2.4.3 2组不良反应Meta分析 有6篇RCT[12-13，16-17，20，22]报告了舒肝解郁胶囊的不良反应(包括头晕、头痛、面色潮红、嗜睡、震颤、恶心呕吐、口干、食欲减退、便秘、腹泻，坚持服药，服药数天可逐渐消失未做特殊处理，均未出现严重不良反应)。筛选数据后共纳入5篇RCT文献，包含病例480例，异质性检验：P=0.92，I2=0，提示组间无异质性，所以采用固定效应模型进行分析。OR=0.31，95%CI(0.15，0.64)。结果显示，与对照组比较，试验组出现的不良反应较少(P<0.05)，有一定的安全性。2组不良反应的Meta 分析森林图见图7。

图7 2组不良反应的Meta 分析森林图

2.4.4 发表偏倚评估 对纳入的研究进行发表偏倚分析，各项结局指标的纳入研究均不足10个，分析考虑由于纳入研究的文献数量过少、质量不均，存在发表偏倚的可能性较大。

2.4.5 GRADE证据质量评价 各项研究结果存在以上1种或多种因素时对证据质量进行降级，无安慰剂组在降压的有效率、收缩压、舒张压、伴随症状(焦虑和抑郁)改善率、不良反应方面证据质量分析分别-2分，等级为低级，表明进一步研究有可能影响以上疗效评估结果的可信度，且该评估结果改变的可能性较大；安慰剂组在以上各方面证据质量分析分别-3分，在改善无安慰剂组失眠证据质量分析-4分，等级为极低级，表明此疗效评估很不确定。推荐强度为弱推荐。GRADE证据质量评价见图8。

图8 GRADE证据质量评价

3 讨论

3.1 研究结果 通过文献的Meta分析，试验组降低舒张压和收缩压、降压有效率、改善伴随的焦虑和抑郁症状的疗效优于对照组，并且试验组不良反应更少，有一定的安全性。以上结果证明舒肝解郁胶囊联合常规降压药降压疗效更佳，即可在常规降压药的基础上联用舒肝解郁胶囊，同时对原发性高血压患者伴有的焦虑、抑郁症状有明显的改善作用，证实在临床应用舒肝解郁胶囊联合常规降压药治疗原发性高血压及伴随症状安全有效，但基于GRADE证据质量评价分级显示，当前证据等级为“低级”，未来研究可能对现有疗效评估有重要影响，因此尚需更多高质量临床试验加以证实。本研究中舒肝解郁胶囊联合常规降压药对于失眠的改善情况，因其影响因素较多，比如此类研究的文献过少，使收集的数据缺乏说服力，未能证实，但结合方中中药的现代药理研究与中医辨证论治，对伴有失眠的患者也可在常规治疗基础上联用舒肝解郁胶囊，特别是肝郁证型，可进一步研究探讨。

3.2 局限性 本研究系统评价了舒肝解郁胶囊联合常规降压药治疗原发性高血压及伴随症状的有效性和安全性，同时也存在以下局限性：①在纳入的 12篇文献中，仅有3篇采用随机数字表，1篇采用动态化随机对照法，有4篇高风险随机隐藏，仅有1篇文献研究采用双盲，只有1篇文献加用安慰剂作为对照，是可能造成偏倚发生的潜在原因；②大多研究病例总数较少，结局指标报告不全，干预疗程不统一等均可能导致较大的临床异质性；③所有研究均未进行远期随访，缺乏远期观察数据。故由于纳入研究的低质量及较大的临床异质性，有必要继续开展高质量、大样本的随机对照双盲试验以获得更可靠的证据[24]。

3.3 临床意义 舒肝解郁胶囊是由贯叶金丝桃、刺五加2味药组成的纯中药复方制剂，有疏肝解郁、安神定志、益气健脾功效，贯叶金丝桃疏肝解郁，清热利湿，消肿止痛[25]；刺五加镇静，益气健脾，补肾安神，在改善抑郁躯体症状如疲乏无力、食欲减退、失眠多梦等方面疗效较好[26]。本系统评价的意义主要在于首次全面收集了所有关于舒肝解郁胶囊联合常规降压药治疗原发性高血压及伴随症状相关的中英文文献，对资料进行筛选合并后行Meta分析，最终得出一个大样本的研究结果，此结果较逐个单一的小样本研究更有说服力，可信度高[27]，并且相较于其他降压的中成药，如珍菊降压片、天麻钩藤颗粒和牛黄降压丸等单纯对血压有改善的药物来说，舒肝解郁胶囊除了可降低血压以外，还因由疏肝解郁的贯叶金丝桃和刺五加组成，能显著改善原发性高血压伴随的焦虑、抑郁等情志问题。

在今后进一步研究中需纳入更高质量的RCT研究，制订详细合理的方案，包括分配隐藏和盲法的实施，描述具体的随机方法，纳入研究中要加用安慰剂进行对照，安慰剂对照的临床试验才能得出治疗药物有效或无效最强有力的证据[28]，观察指标的治疗周期保持一致性，并对出现的不良反应详细记录，对各项结局指标长期随访，收集远期疗效数据，才能强化临床指导的证据。

综上所述，基于现有证据显示舒肝解郁胶囊联合常规降压药治疗原发性高血压及伴随的焦虑、抑郁症状有一定的临床疗效，且不良反应更少。但纳入文献研究质量偏低，需要更高质量和低偏倚风险的RCT研究进一步来探析舒肝解郁胶囊的有效性及安全性，以便更好地指导临床。