定痫方加减联合左乙拉西坦治疗尿毒症血液透析相关性癫痫临床研究※

汪海波 李 叶 王广伟 陈凡平 陈星光

(河北省石家庄市中医院药剂科，河北 石家庄 050051)

尿毒症是各种肾脏疾病进入终末阶段时出现的一系列综合征，血液透析是其主要治疗方法[1]。血液透析相关性癫痫是尿毒症患者在血液透析过程中常见的急性并发症，若不能尽早识别和紧急救治，将会严重影响患者治疗效果，甚至危及患者生命安全[2]。左乙拉西坦是临床常用的抗癫痫药，治疗血液透析相关性癫痫可获得良好疗效[3]。中医尚无血液透析相关性癫痫病名，根据症状多将其归属于“痫证”范畴，认为其病位在脑，病理因素多为风、火、痰、瘀，以痰为主，治疗以豁痰开窍、熄风止痉为主。研究发现，中医药治疗癫痫有较好的疗效[4]。2018年1月—2020年7月，我们采用定痫方加减联合左乙拉西坦治疗尿毒症血液透析相关性癫痫患者18例，并与左乙拉西坦治疗18例对照，观察对患者中医证候评分、癫痫发作频率和持续时间及中枢神经特异蛋白(S100β)、神经元特异性烯醇化酶(NSE)、丙二醛(MDA)、总抗氧化能力(T-AOC)水平的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 病例选择

1.1.1 诊断标准 尿毒症诊断标准：血肌酐>707 μmol/L，内生肌酐清除率<15 mL/min，伴有代谢性酸中毒、肾性贫血等临床症状[5]。血液透析相关性癫痫的西医诊断参考《临床诊疗指南：癫痫病分册》[6]：①有典型的癫痫发作临床表现，以强直-阵挛性发作为主；②脑电图可见弥漫性多灶性慢波及额中区双侧同步性棘慢综合波，神经影像学检查提示脑结构异常；③排除脑外伤、脑肿瘤、脑血管疾病等其他原因引发的癫痫。中医诊断标准参考《中医内科常见病诊疗指南：西医疾病部分》[7]中癫痫痰火扰神证的辨证标准，主症为猝然仆倒，四肢强直拘挛，不省人事，口中有声；次症为气高息粗，口苦咽干，痰鸣漉漉，心烦失眠；舌脉：舌红，苔黄腻，脉沉弦滑而数。主症3项+次症1项，结合舌脉可确诊。

1.1.2 纳入标准 ①所有患者均行维持性血液透析治疗，且透析时间≥6个月；②患者均为血液透析相关性癫痫，且在过去的3个月内至少有2次血液透析相关性癫痫发作；③年龄18～75岁；④患者依从性良好，能配合治疗；⑤研究经医院医学伦理委员会批准，患者签署知情同意书。

1.1.3 排除标准 ①既往有癫痫病史；②脑部器质性病变；③严重神经功能缺损者；④其他重要脏器功能严重异常者；⑤全身感染、免疫缺陷者；⑥无法判定疗效者；⑦对本研究所用药物过敏者；⑧恶性肿瘤者；⑨哺乳期或妊娠期患者。

1.2 一般资料 全部36例均为石家庄市中医院肾内科尿毒症血液透析相关性癫痫患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组18例，男11例，女7例；年龄28～73岁，平均(52.16±7.21)岁；透析龄1～7年，平均(2.65±1.29)年；癫痫发作类型：全面性发作12例，局灶性发作6例；文化水平：小学及以下4例，中学及中专9例，大专及以上5例。对照组18例，男10例，女8例；年龄26～70岁，平均(51.54±6.37)岁；癫痫发作类型：全面性发作13例，局灶性发作5例；透析龄11个月～6年，平均(2.58±1.34)年；文化水平：小学及以下3例，中学及中专11例，大专及以上4例。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予左乙拉西坦片[优时比(珠海)制药有限公司，国药准字J20160085，规格0.5 g]，初始剂量为10 mg/(kg·d)，分2次服用，根据患者病情每周增加药量5～10 mg/(kg·d)，服用4周后增至35 mg/(kg·d)，并维持治疗。

1.3.2 治疗组 在对照组基础上加定痫方加减。药物组成：天麻10 g，川贝母10 g，胆南星10 g，半夏10 g，茯苓10 g，石菖蒲10 g，全蝎3 g，僵蚕6 g，陈皮6 g，远志10 g，丹参10 g，麦冬10 g。辨证加减：气郁痰结者加郁金10 g、柴胡10 g；火热炽盛者加大黄6 g、知母10 g、枳实10 g；脾虚痰盛者加白术10 g、党参10 g；瘀血阻络者加黄芪20 g、当归10 g、川芎10 g、鸡血藤10 g。取诸药水煎取汁200 mL，分早、晚2次饭后温服。

1.3.3 疗程 2组均连续治疗3个月。

1.4 观察指标 ①比较2组治疗前后中医证候评分变化。依据《中药新药临床研究指导原则：第1辑》[8]拟定。根据各中医证候严重程度分为无、轻度、中度、重度4个等级，主症分别记0、2、4、6分，次症分别记0、1、2、3分。②比较2组癫痫发作频率及持续时间。③采集2组患者治疗前后空腹肘静脉血5 mL，离心分离血清，采用酶联免疫吸附法测定S100β、NSE水平，试剂盒购自武汉华美生物工程有限公司；采用比色法测定MDA、T-AOC水平，试剂盒购自南京建成生物工程研究所。

1.5 疗效标准 依据文献[8]拟定。基本控制：证候积分降低≥95%，基本未发生癫痫；显效：证候积分降低≥70%且<95%，癫痫发作次数降低≥50%；有效：证候积分降低≥30%且<70%，癫痫发作次数降低≥25%且<50%；无效：证候积分降低<30%，临床症状无改善，甚至病情恶化。总有效率=(基本控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组临床疗效比较 见表1。

表1 2组临床疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义，治疗组高于对照组(P<0.05)。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表2可见，2组治疗后猝然仆倒、四肢强直拘挛、不省人事、口中有声、气高息粗、口苦咽干、痰鸣漉漉、心烦失眠评分及总积分均较本组治疗前降低，比较差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组上述中医证候各项评分及总积分均低于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后癫痫发作频率和持续时间比较 见表3。

表3 2组治疗前后癫痫发作频率和持续时间比较

由表3可见，2组治疗后癫痫发作频率和持续时间均较本组治疗前降低或缩短，比较差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组癫痫发作频率低于对照组，发作持续时间短于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.4 2组治疗前后血清S100β、NSE、MDA及T-AOC水平比较 见表4。

表4 2组治疗前后血清S100β、NSE、MDA及T-AOC水平比较

由表4可见，2组治疗后血清S100β、NSE、MDA水平均较本组治疗前降低，T-AOC水平较本组治疗前升高，比较差异均有统计学意义(P<0.05)；治疗后治疗组S100β、NSE、MDA水平均低于对照组(P<0.05)，T-AOC水平高于对照组，比较差异均有统计学意义(P<0.05)。

3 讨论

尿毒症血液透析相关性癫痫属于继发性癫痫，具有症状易反复和病程长的特点，多表现为强直-阵挛性发作，增加了血液透析的风险，给患者家庭和社会带来沉重负担[9]。血液透析相关性癫痫的发病机制复杂，一般认为与体内毒素蓄积、水电解质紊乱、透析失衡综合征、药物应用等相关[10]。左乙拉西坦为一种吡拉西坦衍生物，具有生物利用率高、吸收快等特点，可通过与突触囊泡蛋白2A(SV2A)结合后抑制神经元放电、阻断海马CA1区锥体神经元钙离子通道而抑制癫痫症状[11]。此外，左乙拉西坦能够通过解除负性变构调节剂对甘氨酸能和γ-氨基丁酸(GABA)能神经元的抑制，从而间接增强中枢抑制作用，还能下调大脑皮质内GABA受体而强化GABA对神经元回路的抑制作用，以及阻断神经元突触前神经递质的释放而抑制癫痫的发作[12-13]。

中医学将尿毒症血液透析相关性癫痫归属于“痫证”范畴，认为其属虚实夹杂之证，病理因素涉及风、火、痰、瘀、虚等，其中尤以“痰邪”作祟最为严重，正如《医学纲目·癫痫》中所云：“癫痫者，痰邪逆上也。”尿毒症患者因久病气血阴阳失调，肝、脾、肾等脏腑功能紊乱。脾为生痰之源，脾虚则健运失常，聚湿生痰，痰浊内蕴；肾为生痰之本，肾虚则气化失司，水无所主，聚而成痰；肝气不舒，气滞水停，郁而化火，炼津成痰，且根据五行相克理论，肝木横克脾土，加重脾虚之证，酿湿生痰。积痰内伏，阻滞气机，日久化为痰浊、瘀血蕴积体内。血液透析虽然能一定程度的清除体内水湿痰瘀，但随着透析时间的延长，机体正气进步一损伤，使水湿不化，痰瘀不除，日久郁而化火，火热生风，痰浊随之上逆，蒙蔽元神清窍。另外，透析时引血于脉外，阴液流失，阴虚不能制阳而肝阳上亢化风，加之患者精神压力大，七情过极，暴怒伤肝，气滞内蕴，化热生风，肝风内动，夹痰浊血瘀随气上逆，瘀阻脑络，蒙蔽脑窍，元神失控，全身枢机不利，则引起筋脉颤动、神昏等相应的癫痫之症[14]。由此可见，气机逆乱、痰火扰神是尿毒症血液透析相关性癫痫的主要发病机制，故治以祛痰活血、熄风止痉、开窍醒神为主。定痫方方中天麻平肝熄风镇惊；川贝母、胆南星清热化痰，川贝母功擅开郁散结，胆南星兼具熄风解痉；半夏祛痰除湿，消痞散结，茯苓健脾益气，利水消肿，陈皮健脾理气，燥湿化痰，三者相合，燥湿化痰，理气和中；丹参、麦冬偏凉清心，麦冬甘润又能养阴润燥；石菖蒲开窍豁痰，远志安神益智，二者合用，化痰开窍，安神定志；全蝎、僵蚕为血肉有情之品，合用具有活血通络、化痰散结、熄风止痉之效。诸药合用，共奏祛痰活血、熄风止痉、开窍醒神之功。现代药理学研究表明，天麻的主要活性成分天麻素可抑制氧化应激反应，具有抗癫痫、抗惊厥的作用[15]；胆南星经炮制后有抗惊厥、抗氧化等作用[16]；半夏的主要有效成分半夏总生物碱具有抗氧化及抑制乙酰胆碱酯酶活性的作用，且半夏总生物碱能降低大鼠大脑皮层诱发电位的振幅，延长癫痫发作的潜伏期[17]；石菖蒲挥发油中的主要活性成分α-细辛醚及β-细辛醚能通过增强GABA能的抑制作用而抑制海马神经元过度兴奋，进而发挥抗癫痫的作用[18]；全蝎粗提液能抑制前脑啡肽mRNA过度表达，从而抑制癫痫发作[19]；丹参提取物丹参酮ⅡA可活化多种离子通道，抑制谷氨酸释放和突触前钙离子流入，降低神经元兴奋性[20]；远志的主要活性成分远志总皂苷能减轻癫痫对长时程增强的抑制[20]；茯苓的有效成分茯苓总三萜具有抗癫痫作用[20]。本研究显示，治疗后治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)，中医证候各项评分及总积分、癫痫发作频率和持续时间均低于或短于对照组(P<0.05)。由此可见，定痫方加减联合左乙拉西坦能控制尿毒症血液透析相关性癫痫发作，改善相关症状，获得良好的疗效。

研究表明，星形胶质细胞的激活或增生会导致细胞内外神经递质、离子浓度、代谢酶等变化，进而参与癫痫的发病过程[21]。S100β蛋白可促进脑胶质细胞活化、增殖，且参与并介导钙离子信号传递过程，是神经胶质细胞损害的特异性标志物。NSE是主要分布于神经细胞核、神经内分泌细胞的一种酸性蛋白酶，癫痫发作后脑神经元会出现不同程度的损伤，造成大量NSE释放入脑脊液中，并通过血脑屏障进入血液循环，其水平能准确反映癫痫患者神经元损伤程度[22]。本研究中，治疗后治疗组S100β、NSE水平均低于对照组(P<0.05)。由此可见，定痫方加减联合左乙拉西坦可抑制神经胶质细胞活化和增殖，减轻大脑神经元细胞损伤，进而防治尿毒症血液透析相关性癫痫发作。

MDA是氧自由基发生脂质过氧化反应的中间产物，能够间接反映脑组织的氧化损伤程度及氧自由基的代谢状态。T-AOC可以反映机体综合抗氧化能力，其水平越高提示机体抗氧化能力越强[23]。癫痫发作时机体氧化/抗氧化失衡，大量氧自由基生成，通过增强脂质过氧化反应促进MDA的表达，同时破坏细胞膜完整性，引起神经元过度放电，致使T-AOC活性降低[24]。本研究显示，治疗后治疗组MDA水平低于对照组(P<0.05)，T-AOC水平高于对照组(P<0.05)。由此可见，定痫方加减联合左乙拉西坦可纠正尿毒症血液透析相关性癫痫患者氧化/抗氧化失衡状态，从而控制癫痫发作。

综上所述，定痫方加减联合左乙拉西坦治疗尿毒症血液透析相关性癫痫疗效良好，可改善患者中医证候表现，控制癫痫发作，其机制可能是通过干预功能失调的神经胶质细胞及纠正机体氧化/抗氧化失衡来发挥抗癫痫作用。本研究样本量较小，未纳入血液透析及药物应用在内的混杂因素，缺乏远期临床疗效评价，均需后续研究不断完善。