半夏泻心汤加减治疗寒热错杂型功能性消化不良的疗效及对患者肠道菌群多样性的影响

杨馥语 马 悦 张宜强 付黎韵

(四川省成都市龙泉驿区第一人民医院中医科，四川 成都 610100)

功能性消化不良是一组由多种因素引起的、经检查排除器质性疾病的消化系统疾病，临床表现为功能性上腹痛、上腹胀、排便形态改变、早饱、嗳气等[1]。目前认为其主要发病机制为脑-肠轴功能紊乱并作用于肠道菌群，导致肠道黏膜、动力等功能失常[2]。目前，临床常以抑酸、促胃肠动力等药物治疗，但治疗效果不理想，难以有效调节患者肠道菌群，且长期反复使用可增加患者不良反应的发生风险[3]。功能性消化不良属中医学“痞满”“嘈杂”等范畴，多为寒热错杂型，由脾胃升降失司致寒生、热聚，寒热错杂之邪居于中土，致气机痞塞，心下满而不痛，胃气不降则呕吐，脾气不升则肠鸣而利，治当和中降逆消痞。半夏泻心汤加减具辛开苦降甘调之功，为治痞之良方[4]。徐凤等[5-6]研究证实，半夏泻心汤加减具调节胃肠激素、促进胃肠蠕动等作用。王艳威等[7]研究指出，半夏泻心汤加减可有效改善胃肠道疾病患者临床症状。以上研究证实半夏泻心汤加减在胃肠道疾病中具有显著疗效，但其是否可有效调节功能性消化不良患者肠道菌群，临床较少关注。2016年8月—2019年12月，我们采用半夏泻心汤加减治疗寒热错杂型功能性消化不良患者50例，并与常规西医治疗50例对照，观察疗效及对患者肠道菌群多样性的影响，结果如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 全部100例均为四川省成都市龙泉驿区第一人民医院消化内科寒热错杂型功能性消化不良住院患者，按照随机数字表法分为2组。治疗组50例，男28例，女22例；年龄18～40岁，平均(30.92±6.58)岁；病程1～3个月，平均(1.50±0.29)个月；体质量指数(BMI)19～25，平均22.54±2.32。对照组50例，男24例，女26例；年龄40～60岁，平均(31.34±6.07)岁；病程1～3个月，平均(1.53±0.24)个月；BMI 19～25，平均22.00±2.11。2组一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 病例选择

1.2.1 西医诊断标准 参照《中国功能性消化不良专家共识意见(2015年,上海)》[8]诊断标准，消化不良，伴胃胀气、上腹痛等症状，经胃镜等检查无上述症状的结构性疾病证据。

1.2.2 中医辨证标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]中“痞满”寒热错杂型诊断标准。主症：胃脘痞满或疼痛，遇冷加重，口干或口苦。次症：纳呆，嘈杂，恶心或呕吐，肠鸣，便溏。舌脉：舌淡，苔黄，脉弦细滑。

1.2.3 纳入标准 ①西医符合功能性消化不良的诊断标准，符合中医痞满辨证寒热错杂证；②病程<6个月；③饮食规律，无不良饮食习惯；④签署知情同意书。

1.2.4 排除标准 ①心、肾等功能障碍者或合并全身(局部)感染者；②入组前1个月服用促胃肠动力、抑酸等治疗者；③妊娠期、哺乳期妇女或合并围绝经期综合征者；④合并胃肠道结构性或器质性疾病者；⑤近期接受过重大手术者；⑥对本研究药物过敏者；⑦依从性差者。

1.3 治疗方法

1.3.1 对照组 予奥美拉唑肠溶胶囊(海南通用三洋药业有限公司，国药准字H53021955)20 mg，每日2次口服；枸橼酸铋钾颗粒(丽珠集团丽珠制药厂，国药准字H10900086)220 mg，每日2次温水冲服；多潘立酮片(西安杨森制药有限公司，国药准字H10910003)10 mg，每日3次饭前30 min口服。

1.3.2 治疗组 予半夏泻心汤加减治疗。药物组成：法半夏10 g，黄芩10 g，黄连6 g，干姜10 g，党参15 g，枳壳15 g，姜厚朴15 g，苍术10 g，陈皮10 g，炙甘草6 g，大枣15 g。腹胀较重者加槟榔、青皮各10 g；舌苔腻，湿热较重者加砂仁8 g、白豆蔻15 g、薏苡仁30 g；腹痛较重者加木香10 g、白芍30 g、香附15 g、延胡索15 g；纳呆者加炒麦芽、建曲、鸡内金各15 g。每日1 剂，水煎2次取汁600 mL，分早、中、晚3次口服。

1.3.3 疗程 2组均治疗3周。

1.4 观察指标

1.4.1 中医证候评分 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]，治疗前后分别对2组患者中医证候进行分级量化，主症胃脘痞满、口干苦分别记0、2、4、6分，次症纳呆、便溏、嘈杂分别记0、1、2、3分。分值越高，病情越重。

1.4.2 胃肠激素 2组治疗前后均清晨空腹采集肘静脉血，采用酶联免疫吸附法检测患者血浆胆囊收缩素(CCK)，采用放射免疫分析法检测患者血浆胃泌素(GAS)水平。

1.4.3 肠道菌群多样性 2组治疗后均采集粪便标本，并进行肠道菌群的培养和分离，应用聚合酶链式反应-变性梯度凝胶电泳(PCR-DGGE)进行菌群多样性分析，包括Chao1指数、辛普森指数、香农指数。Chao1指数[10]：估计群落中样品序列数目和操作分类单元(OTU)数目的指数；辛普森指数[11]：数值越大，说明群落多样性越低；香农指数[12]：数值越大，说明群落多样性越高。

1.4.4 不良反应情况 记录2组治疗期间不良反应发生率。

1.5 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[9]评价临床疗效。临床痊愈：症状、体征基本消失，中医证候评分减少≥90%；显效：症状、体征明显改善，中医证候评分减少≥70%，<90%；有效：症状、体征明显好转，中医证候评分减少≥30%，<70%；无效：未达到上述标准。总有效率=(临床痊愈例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

2 结果

2.1 2组疗效比较 见表1。

表1 2组疗效比较 例

由表1可见，2组总有效率比较差异有统计学意义(P<0.05)，治疗组疗效优于对照组。

2.2 2组治疗前后中医证候评分比较 见表2。

表2 2组治疗前后中医证候评分比较 分，

由表2可见，治疗后2组中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.3 2组治疗前后血浆GAS、CCK水平比较 见表3。

表3 2组治疗前后血浆GAS、CCK水平比较

由表3可见，治疗后2组血浆GAS、CCK水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。

2.4 2组治疗后肠道菌群多样性比较 见表4。

由表4可见，治疗后治疗组Chao1指数、香农指数均高于对照组(P<0.05)，辛普森指数低于对照组(P<0.05)。

表4 2组治疗后肠道菌群多样性比较

2.5 2组不良反应发生率比较 见表5。

表5 2组不良反应发生率比较 例

由表5可见，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

功能性消化不良是一种难以用系统性、器质性或代谢性疾病等来解释的疾病。临床西医常通过促进胃肠蠕动(如多潘立酮片)、抑制胃酸(如奥美拉唑)等药物改善患者的不良症状[13]。但一项荟萃分析显示，促胃肠动力、抑酸等药物治疗的临床疗效约为50%～80%，且易扰乱患者肠道菌群的多样性，影响疗效[14]。

功能性消化不良属中医学“胃脘痛”“痞满”等范畴。病机为脾胃素虚，致寒生、热聚，寒热内蕴错杂，从而形成寒热错杂之痞满，治宜辛开苦降，和胃开痞。半夏泻心汤是《伤寒论》[15]中和阴阳、顺升降、调虚实的经典方。《伤寒论》云：“但满而不痛者，此为痞……宜半夏泻心汤。”《金匮要略·呕吐哕下利病脉证治》曰：“呕而肠鸣，心下痞者，半夏泻心汤主之。”[16]本研究半夏泻心汤加减方中法半夏降逆止呕，除痞散结；干姜辛热散寒温中；黄连、黄芩开痞泻热，并且与半夏、干姜相伍具辛开苦降、寒热平调之用；寒热互结，中虚失运，升降失常，故以大枣、党参补脾虚，益气，使升降有序，复脾胃升降之常；枳壳、陈皮、厚朴、苍术行气宽中，健脾燥湿；甘草调和诸药。全方苦辛并进以调其升降，寒热互用以和其阴阳，补泻兼施以顾其虚实，使升降复常，寒热得解。在治疗过程中据其方义将其随症加减，以散结除痞，补虚泻实，寒热平调，则诸症自除。

本研究结果显示，治疗组总有效率高于对照组(P<0.05)。治疗后2组中医证候各项评分及总分均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。表明半夏泻心汤加减治疗寒热错杂型功能性消化不良能有效提高临床疗效，缓解患者中医证候，与胡雄丽等[17]研究结果一致。

胃肠激素是调节胃肠运动功能的重要因素之一，胃肠激素水平可直接反映患者胃肠道运动状态。血浆GAS可促进胃体和胃窦收缩，延缓胃排空[18]；血浆CCK能抑制正常人及功能性消化不良患者胃排空[19]。本研究结果显示，治疗后2组血浆GAS、CCK水平均较本组治疗前降低(P<0.05)，且治疗后治疗组均低于对照组(P<0.05)。说明半夏泻心汤应用于寒热错杂型功能性消化不良能有效调节患者胃肠激素水平，促进患者胃肠道运动功能恢复。分析认为，半夏泻心汤具辛开苦降甘补、寒热双调之用，此外，王飞等[20]研究发现，半夏泻心汤加减可能通过升高血浆生长抑素含量，提高胃窦组织c-kit蛋白含量，改善胃肠组织和平滑肌细胞线粒体病，进而调节胃肠激素分泌，促进胃肠功能恢复。此外，2组不良反应发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。提示半夏泻心汤加减未增加患者不良反应发生率。

脑-肠-微生物群(BGM)的相互作用不仅体现在经典脑-肠紊乱如肠易激综合征中，还包括影响其他无胃肠结构性改变的胃肠疾病，Chao1指数、辛普森指数、香农指数是肠道菌群多样性指标，Chao1指数常用来估计物种总数，香农指数描述群落种类多样性，辛普森指数描述从一个群落中连续2次抽样所得到的个体数属于同一种的概率。Bosi A等[21]通过研究肠道菌群对BGM的影响，证实肠道菌群参与了无胃肠结构性改变的胃肠疾病。本研究结果显示，治疗后治疗组Chao1指数、香农指数均高于对照组(P<0.05)，辛普森指数低于对照组(P<0.05)。表明半夏泻心汤加减应用于寒热错杂型功能性消化不良利于肠道菌群多样性的维持。但半夏泻心汤加减对功能性消化不良肠道菌群多样性的影响机制尚不明确。推测认为，半夏泻心汤加减具开结散痞、平调寒热、调节升降之功，可调节患者肠道环境，同时半夏泻心汤加减可促进胃肠道蠕动，改善患者便溏等症状，食物残渣在小肠中相对较快的流动会抑制细菌的永久定植。杨旭等[22]研究证实，半夏泻心汤加减可通过脑-肠轴间接调节微生物生存环境。

综上所述，半夏泻心汤加减治疗寒热错杂型功能性消化不良疗效确切，能改善患者中医证候评分，调节血浆GAS、CCK水平，维持肠道菌群多样性，且不增加不良反应的发生率。本研究的不足之处在于纳入的样本量较小，也缺乏诸如胃排空时间等指标，也未对患者进行长期随访记录患者复发情况，后期需纳入大样本量，纳入胃排空时间等指标，延长随访时间对患者复发情况进行统计，对本研究结论进一步验证。