丙型肝炎病毒感染与肾移植术后新发糖尿病的Meta分析

米克热衣·艾孜买提，张菁菁，热衣汉·西里甫，刘珍，帕合努尔·孜亚丁

新疆医科大学第一附属医院肾病科，乌鲁木齐 830000

移植后新发糖尿病(NODAT)在过去的50年里也被称为移植后糖尿病(PTDM)。这称谓意味着糖尿病在移植前被排除并且在移植后才出现。2013年国际共识会议之后，建议将术语明确为NODAT[1]，这一共识为NODAT提供了一个简化指南。移植后新发糖尿病是肾移植术后常见并发症，不仅对移植肾存活有影响而且增加心血管事件及感染等并发症的发生[2]，增加相关治疗费用的同时更是引起死亡的独立危险因素[3]。数据显示NODAT的发病率逐渐增加，从7%到46%[4]。这说明了术前筛查以及加强肾移植术后随访管理刻不容缓。

丙型肝炎病毒(HCV)是常见传染病，流行病学分布广，在人群中发病率在2%～3%。Bloom等[5]报道了丙型肝炎与肾移植后新发糖尿病有关，提示丙型肝炎病毒可能导致胰岛素抵抗，以及降低肝脏对葡萄糖的摄取。但Baid-agrawal等[6]报道了丙型肝炎并没有影响肝脏对葡萄糖的摄取。为了避免不同研究引起的偏倚，通过Meta分析肾移植术后新发糖尿病的危险因素是否包括术前HCV感染，提供理论依据，指导今后肾移植术后患者随访临床工作。

1 资料与方法

1.1 文献的筛选

1.1.1 检索策略 计算机检索PubMed、Cochrane Library、Web of Science等英文数据库，检索时间为建库至2020年3月。英文检索词为：(PTDM OR “post-transplantation diabetes mellitus” OR “post-transplant diabetes mellitus” OR “Diabetes after transplantation” OR “New-onset diabetes after kidney transplantation” OR NODAT)AND(“kidney” or “nephridium”or “rein”OR “renal”)AND(“hepatitis c virus” OR “HCV”)作为检索词。

1.1.2 研究类型 公开发表关于肾移植术后出现新发糖尿病患者伴有HCV感染的病例对照研究或队列研究。

1.1.3 纳入标准 (1)对HCV感染患者移植后新发糖尿病进行讨论的英文文献；(2)文献中提供肾移植后新发糖尿病的人数、HCV感染患者人数，提供比值比或能推算出结果，并有相关的统计指标量。

1.1.4 排除标准 (1)无法获得原文；(2)无法准确提取数据的研究；(3)如出现文献报道的数据库有重合，排除例数少的文献。

1.2 文献质量评价 由2名评价员按照Newcastle-Ottawa Scale量表行评价，内容包括研究人群，组间可比性、暴露评价或结果评价，共8个条目。由2位审阅人分别独立进行，不同意见由第3位审阅人决定。

1.3 数据提取 纳入文献中提取需要信息：作者、文章发表的年份、发表的国家、随访时间、研究类型、HCV感染例数、PTDM发生例数、移植后新发糖尿病定义、文献中提到的移植后新发糖尿病危险因素等。

1.4 资料分析 RevMan 5.3软件进行统计分析。二分类变量采用相对危险度进行评估。P<0.05为差异有统计学意义，置信区间为95%。异质性采用P值、I2值衡量。如各研究间无异质性(P>0.1，I2<50%)，使用固定效应模型进行分析；如各研究间存在异质性(P<0.1，I2>50%)，先分析原因，如不存在临床异质性，再考虑采用随机效应模型进行分析。

2 结果

2.1 文献筛选 通过预定义的搜索关键词纳入文献3 577篇，剔除重复文献后为3 548，通过阅读题目和摘要，排除不相关的文献3 475篇。阅读初步纳入文献73篇，排除全文非英文文献、综述文章、会议摘要、病例报告、未提到术前HCV感染或移植后新发糖尿病等方面的文献，纳入45篇文献。通过阅读文章排除数据库重合的1篇文献。剩余的44篇中，经仔细阅读全文，排除不符合纳入标准、无法获得所需数据的文献13篇，最终符合纳入标准的文献共31篇。

2.2 纳入文献一般情况分析 最终纳入的31个研究中，提取所需的基本信息：作者及发表年份、国家、研究总例数、移植后新发糖尿病人数、随访时间、文章中显示新发糖尿病的危险因素、文献质量评价等，见表1。发表文章的宽度为19年(由2000年至2019年),而研究的年份跨度为30年(由1990年1月至2020年3月)。纳入研究的肾移植总例数为62 598，新发糖尿病总发病率为21.02%。研究中总的HCV感染者NODAT发病率为31.05%，而非HCV感染患者NODAT发病率为20.35%。

表1 纳入研究的一般情况及文献质量评价表

2.3 Meta分析结果 31项研究中24 篇为病例对照研究[8-12,14-17,20,22-30,33-37]，7篇为队列研究[7,13,18-19,21,31-32]。运用Revman 5.3软件合并OR或RR值及其95%CI。24篇病例对照研究合并结果异质性稍偏高(P<0.001，I2=74%)，应用随机效应模型分析结果显示：HCV感染(OR=2.13，95%CI：1.68～2.71，P<0.001)，差异有统计学意义，见图1。在病例对照研究中HCV患者NODAT发病率为31.85%；非HCV患者NODAT发病率为22.89%。7篇队列研究合并结果异质性稍偏高(P<0.001，I2=86%)，应用随机效应模式分析显示，HCV感染(RR=2.50，95%CI：1.74～3.59，P<0.001)，差异有统计学意义，见图2。在队列研究中HCV患者NODAT发病率为28.65%；非HCV患者NODAT发病率为12.14%。结果提示术前HCV是肾移植后新发糖尿病的危险因素。

图1 丙型肝炎病毒感染病例对照研究的Meta分析森林图

图2 丙型肝炎病毒感染队列研究的Meta分析森林图

2.4 发表偏倚的分析 采用漏斗图判断，相对没有出现发表偏倚(P>0.05)。

2.5 敏感性分析 逐个依次将每项研究剔除后再次进行Meta分析，发现剔除后的OR/RR值、95%CI及P值与未剔除时的结果非常接近。因此，此次Meta分析的合并结果基本稳定、可靠。

3 讨论

随着社会经济发展，我国糖尿病发病率逐渐增加，同样引起糖尿病肾病患病率增加。而且移植后新发糖尿病不仅影响移植肾存活率，且与移植后感染、移植肾功能不全有关，是肾移植术后发病率相对较高的严重的并发症。因此对于有移植术后新发糖尿病风险的患者随访管理中需密切观察，早期介入，以改善移植预后。目前对于HCV是否为肾移植后新发糖尿病危险因素仍有不同发表观点。国外单中心回顾性病例对照研究结果显示，HCV和新发糖尿病无联系[38]。但同样有其他中心数据显示HCV为移植后新发糖尿病危险因素[13-14]。在本次荟萃分析中，31项符合条件的研究总共统计了62 598例肾移植病例(包括13 162例移植后新发糖尿病病例)。统计数据显示肾移植术前HCV与术后新发糖尿病密切相关，且HCV患者术后出现糖尿病比例较非HCV高。因异质性偏高故本次研究者使用随机效应模型。未发现发表偏倚，因此结果是可靠的。敏感性分析显示假设结果是稳定。

HCV病毒侵犯靶器官主要是肝脏，通过对肝脏损害引起内分泌紊乱而造成代谢性疾病。糖尿病患者的HCV感染率显著高于普通人群,HCV患者2型糖尿病的患病率也显著高于正常人。同样在肾移植患者中，接受HCV阳性供肾者糖尿病发生率较HCV阴性供者高[27]。虽然HCV诱发糖尿病的发病机制尚不明确，但肾移术前治疗HCV，减少术后糖尿病发生显得较为重要。我国器官移植最新指南建议既往有HCV患者决定移植后应立即抗HCV治疗，至少在肾移植时血清丙型肝炎病毒 RNA 转阴[39]。

本次研究中除HCV感染为肾移植术后新发糖尿病的危险因素以外，还显示较大年龄、体重指数、糖尿病家族史、高血压、吸烟、尸体供肾、术前空腹血糖、美籍黑人、移植前输血量、急性排斥反应、类固醇累积剂量、他克莫司等均有提示为移植后新发糖尿病风险。因此，需要后期继续研究来进行讨论及补充完善。

本次研究中的局限性：①分析纳入的是近20年发表的文献，研究年份跨度大，而且对于移植后新发糖尿病定义不统一，可能影响研究的结果。②由于各研究纳入与排除标准、研究年代不同、测量指标及方法不统一等可能会影响结果。③纳入文献可能存在发表偏倚，检索文献时可能排除了未将HCV感染与移植后新发糖尿病关联起来的研究。④研究中纳入的回顾性病例对照研究较多，容易存在多种混杂因素。⑤文献缺乏对HCV感染患者RNA监测情况，可进行亚组分析。今后有必要对准备移植患者进行全面检测，行前瞻性队列研究，统一诊断标准，以便为临床治疗提供思路。

综上所述，通过本次Meta分析得出术前丙型肝炎感染为肾移植术后新发糖尿病的独立危险因素，可能成为影响移植肾长期存活的因素之一。在临床工作中需要重视准备肾移植的HCV感染终末期肾衰竭患者，同时需要做好术前筛查，避免HCV通过移植肾源进行传播，以及需要移植术后HCV感染患者进行综合评估治疗。尽可能减少肾移植术后新发糖尿病的发生，合理使用免疫抑制剂、指导饮食、改善不良生活习惯等，保护移植肾功能，延长移植肾及人的存活率。