参附注射液治疗重型颅脑损伤随机对照试验meta分析

郦岳 马丽丽

颅脑严重损伤因其发病率和死亡率居高不下现已成为神经外科研究和ICU监测治疗中的关键疾病[1]，常规或亚低温治疗较常见。近年来，针对急性期重型颅脑损伤昏迷患者有中医学者运用“益气温阳法”治之，研发并加用峻补阳气效之方参附注射液治疗。众多研究发现参附注射液可增加人体心肌收缩及射血功能，一定程度上增强心肌输血量功能，积极改善大脑及心脏冠状动脉血流微循环[2]，但研究结果大多不一致，缺乏统一临床有效性的评价指标。本次研究选择meta 分析系统评价加用参附注射液治疗重型颅脑损伤患者的临床疗效，通过对随机对照试验文献进行研究，以期用客观数据为临床提供更为统一及可靠的评价指标和循证医学依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略 以“重型颅脑损伤”、“参附注射液”、“随机对照试验”为关键词检索中国知网、万方、维普、中国生物医学数据库。英文文献检索以“severe craniocerebral injury”、“Shenfu”、“randomized controlled trial”为关键词检索PubMed、Cochrane Library、Medline、Elsevier。检索时限为建库至2020年12月。

1.2 纳入标准 ①设计方案均为随机对照试验，且文献质量（采用Cochrane 量表评分标准）评分在中度偏倚风险以下；②经头颅CT 检查+外伤史确诊为颅脑损伤的患者且格拉斯哥昏迷评分（glasgow coma scale，GCS）[3]＜8 分，不伴有除脑外其余脏器的衰竭，未发生累及他处或多处的损害，对于患者病情及进行侧脑室引流等相关治疗，已征得患者家属的知情同意；③处理因素为参附注射液，详细描述了参附注射液的使用方式、剂量及疗程；④结局指标为颅内压、GCS 或格拉斯哥预后评分（glasgow outcome scale，GOS）；⑤语种为中文和英文；⑥重复发表的文献选择发表时间最新的；⑦排除动物实验、综述、系统评价、研究内容或干预措施不一致及无法获取全文及无法提取有效结局指标文献。

1.3 文献质量评价及数据提取 根据Cochrane 量表评分标准，由2 名评价员依据上述的纳入标准独立筛查文献，首先依据标题及摘要剔除不符合纳入标准的文献，无法确定的文献则进一步通过获取全文阅读来判断，且对已筛选出的文献进行全文阅读进行最终筛选。相互交叉核对已剔除掉的文献，若存在争议则通过讨论解决，无法统一观点时由第3 位评价员裁定。并采用Cochrane 量表对文献质量进行评估。评分标准主要包括随机分配方法、分配方案隐蔽、盲法、结果数据完整性、选择性报告研究结果、其他偏倚来源，原始研究满足6个内容，则文献质量高；若满足小于3个内容则文献质量比较低。

由2 名研究者独立对文献数据资料进行提取，包括文献基本情况如第一作者、发表年份等；样本量、参附注射液剂量、使用方式、疗效指标等。完成文献资料的数据提取后进行交叉核对，确保数据的准确性。

1.4 统计学方法 采用Review Manager 5.3 软件对颅内压及GCS 进行meta 分析，采用STATA 15.5 软件对GOS 进行meta 分析。首先对纳入数据进行异质性检验，当I2＜50%且P＞0.1 选择固定效应模型进行meta 分析，反之用随机效应模型。对异质性资料可剔除样本量较小的文献后，重新进行meta 分析，对结论的稳定性进行评估。利用Revlew manager 5.3 软件对数据进行漏斗图偏倚检验。颅内压及GCS 的连续型变量meta 分析处理效应量选用标准化均值差（standardized mean difference，SMD）及95%可信区间（confidence interval，CI）表示；GOS 的有序数据meta 处理效应量选用比值比（odds ratio，OR）及95%CI表示。设P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 检索结果 共获得80 篇，依据标题及摘要共纳入62 篇，去重后存41 篇，阅读全文后依据上述纳入及排除标准最终纳入8 篇文献[4～11]，共524例重型颅脑损伤患者。纳入研究的一般特征见表1。

表1 参附注射液治疗重型颅脑损伤RCT纳入文献特征

2.2 文献的质量评价见封三图1及图2

图1 文献质量评估示意图

图2 文献方法学质量评估

2.3 加用参附注射液治疗后第7天颅内meta分析

2.3.1 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤后第7天颅内压森林图见图1

图1 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤后第7天颅内压森林图

由图1 可见，本次研究的5 篇[4～8]文献存在极强的异质性（I2=97%，P＜0.05）。

2.3.2 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤患者第7天颅内压敏感性分析后森林图见图2

图2 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤患者第7天颅内压敏感性分析后森林图

由图2可见，剔除陈卉2012[7]对异质性影响较大文献后结果显示，与对照组相比，干预组第7天颅内压明显降低（SMD=-2.82，95%CI-3.19～-2.45，P＜0.05）。

2.4 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤后第7天GCS评分meta分析结果

2.4.1 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤后第7天GCS评分森林图见图3

图3 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤后第7天GCS 森林图

由图3 可见，本次研究的5 篇[4～8]文献存在极强的异质性（I2=79%，P＜0.05）。

2.4.2 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤患者第7天GCS敏感性分析后森林图见图4

图4 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤患者第7 天GCS敏感性分析后森林图

由图4可见，剔除潘仁高2008[8]对异质性影响较大文献后结果显示，与对照组相比，干预组第7天GCS 评分明显提高（SMD=0.93，95%CI0.19～1.68，P＜0.05）。

2.5 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤后第7天GOS 评分森林图见图5

图5 加用参附注射液治疗重型颅脑损伤30 d GOS 森林图

由图5 可见，干预组治疗30 d GOS 评分较对照组明显提高（OR=2.55，95%CI1.57～4.41，P＜0.05）。2.6 发表偏倚 采用RevMan 5.3 软件绘制漏斗图，漏斗图均显示大部分点都位于倒置漏斗的范围内，且基本对称地位于基线两侧。

3 讨论

重型颅脑损伤后由于脑血肿、水肿等因素在急性期颅内易出现微循环障碍从而形成继发性脑损伤，因此学者们愈加关注急性期脑损伤保护。近年来，对其加用中药治疗已经成为学者们的研究热点。研究发现，参附注射液作为中药注射剂能够对脑损伤后的改善发挥积极作用[12]。红参是以人参植物根蒸煮后经过干燥后得来，极易适用于重型颅脑损伤后出现先后天脾肾之气虚极欲脱，气短神疲，脉微欲绝的重危征候。红参的化学成分主要包含人参皂苷，可增加患者脑部神经灵活性，增强人体的免疫功能，从而使脑组织内的有效成分得到最大程度的保护。附片与红参同用，治疗重型颅脑损伤等亡阳兼气脱者效更佳，其中去甲乌药碱为其主要化学物质，可以使颅脑的损伤以及继发性颅脑损伤所导致的脑血流循环障碍得到有效地改善。

控制急性期颅内压是最重要的治疗措施。本研究meta 分析结果显示，相比亚低温或常规治疗，加用参附注射液可使重型颅脑损伤患者急性期颅内压显著降低2.82 倍，这与Tsai 等[13]研究结果一致。本次研究亦发现重型颅脑损伤急性期患者昏迷程度能够在加用参附注射液后得到明显改善，可以提升0.67 倍，同时提高患者预后2.55 倍，进一步说明急性期颅内压高低决定了患者的预后生存率，明确了重型颅脑损伤病情进展的评估指标。

总之，该meta 分析共纳入8 篇随机对照试验研究文献，分别应用敏感性分析及偏倚检验表明本次研究各项结果稳定可靠。然而本次研究的局限性仍然存在。首先，国内外有些文献研究总结了参附注射液治疗急性期重型颅脑损伤临床疗效的其他结局指标，但由于数据较少或其他原因而无法纳入分析，一定程度上影响本次系统评价的质量及最终研究结果。今后仍需进一步大样本，多中心研究对其进行临床有效性评价指标循证依据探讨。