临床药师对一例感染甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌的天疱疮患者的用药分析

孙乐乐，刘 萍，曹 原，王 雪

(山东省淄博市中心医院临床药学科，山东淄博 255036)

天疱疮是一种以棘层松解为特征、可威胁生命的水疱性疾病，患者可出现黏膜糜烂和/或皮肤的松弛性大疱、糜烂或脓疱[1]，这种表皮屏障的破坏可能会导致蛋白质丢失、体液电解质失衡，以及局部和全身感染风险增加。金黄色葡萄球菌是体表常见致病菌，其中甲氧西林敏感金黄色葡萄球菌(MSSA)由于可选治疗方案多，相较于耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)，相关研究少，最佳治疗方案易被临床忽视。本文对1例感染MSSA的天疱疮患者的药物治疗进行分析，为临床合理用药提供参考。

1 病例资料

患者，女，52岁，因“周身红斑水疱1年，双眼分泌物增多，睁眼困难10 d”入院，院外诊断为天疱疮，予甲泼尼龙、环磷酰胺口服，卤米松软膏、中草药外用等间断治疗，患者近3个月自行停药，皮损增多至全身，头面部及躯干见大面积表面剥脱，背部剥脱面干燥，可见厚痂，胸腹部及头面部糜烂面渗液明显，部分有黄色分泌物。双眼睑肿胀，见较多黄色分泌物。口腔未见明显受累。患者自发病以来，精神一般，饮食欠佳，睡眠一般。否认食物、药物过敏史。入院检查示：体温39.2 ℃；白细胞计数(WBC)5.03×109/L，中性粒细胞占比(N)0.886，C-反应蛋白(CRP)138.24 mg/L；红细胞沉降率(ESR)26 mm/h。入院诊断为天疱疮、皮肤感染。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴T：体温；WBC：白细胞计数；N：中性粒细胞占比；CRP：C-反应蛋白；ESR：红细胞沉降率；AST：天冬氨酸转氨酶；ALT：丙氨酸转氨酶；Hb：血红蛋白

2 讨 论

2.1 血流MSSA感染的治疗药物选择 MSSA感染，尤其是血流感染，是一种严重的金黄色葡萄球菌感染，其死亡率在15%～30%，与医院获得性感染相比，社区获得性MSSA血流感染患者更容易并发感染性心内膜炎，并在30 d内死亡。因此，选择合适的治疗方案对于改善患者的预后至关重要。

由于MRSA的可用治疗药物少，治疗难度大，因此获得的关注也更多。万古霉素用于MRSA治疗的经验也常被用于治疗MSSA。但其实MRSA在耐药基因发生突变的同时，其产溶血素基因也发生了改变，使其致病物质溶血素毒力减弱[2]。MSSA感染时，由于其毒力更强，应选择对葡萄球菌杀灭作用更强的治疗方案。《热病》等常用参考书对MSSA治疗的推荐为：首选苯唑西林/奈夫西林，次选注射用第一代头孢菌素、万古霉素、替考拉宁、克林霉素、头孢洛林，其他有效药物为厄他培南、亚胺培南、美罗培南、阿莫西林克拉维酸、氟喹诺酮类、哌拉西林他唑巴坦、利奈唑胺、达托霉素、特拉万星[3]。万古霉素不是首选药物。出于多种原因，在经验性用药、甚至明确为MSSA感染的危重患者，临床医师更倾向于选择万古霉素。临床药师作为治疗团队的一员，有必要追本溯源，为临床合理用药提供可信的临床证据。

患者入院即给予左氧氟沙星抗感染治疗，体温、N及CRP均有下降趋势，说明抗感染治疗有效。血培养及皮肤分泌物培养均提示为MSSA，虽然左氧氟沙星对MSSA也有治疗作用，但并非最佳治疗方案。

2.2 头孢唑林在治疗MSSA中的地位 前已述及，MSSA感染的治疗首选苯唑西林/奈夫西林，次选注射用第一代头孢菌素、万古霉素等。头孢唑林与抗葡萄球菌青霉素究竟孰优孰劣，目前尚缺乏大样本前瞻性随机对照试验，回顾性研究中，不良事件等重要信息的统计依赖于临床医师对病例的书写，存在一定偏倚。然而，苯唑西林/奈夫西林平时用量较少，不少医院并未将该药纳入采购目录，但第一代头孢菌素由于可用于预防手术切口感染，绝大部分医院常备。

近期有回顾性分析发现，头孢唑林治疗细菌接种量较高的MSSA感染(如感染性心内膜炎)的疗效不劣于奈夫西林[4]。由于奈夫西林蛋白结合率>90%，治疗菌血症时需要12 g/d，即2 g，q4 h给药，而头孢唑林用药依从性更好、肾毒性及过敏反应的发生率更低，因此，实际应用中头孢唑林更容易被选用。体外试验发现，由于β-内酰胺酶特别是A型BlaZ的浓度增加，头孢唑林存在明显的接种效应(inoculum effect)[4]和较高的复发率，严重感染时临床医师更倾向于选择奈夫西林，这可能也是指南将头孢唑林作为次选方案推荐的原因。但究竟哪种治疗方案最优，尚未达成共识，也因此引发了国内外学者的广泛关注。

与万古霉素相比，第一代头孢菌素对MSSA菌血症的治疗效果有明显优势。CHAN等[5]的一项研究表明，与万古霉素相比，使用头孢唑林的MSSA菌血症患者住院或死亡的风险降低38%。SCHWEIZER等[6]在一项回顾性队列研究中，以30 d住院死亡率为判断标准，比较了万古霉素与β-内酰胺类抗生素奈夫西林和头孢唑林在MSSA菌血症患者中的有效性。与万古霉素相比，接受奈夫西林或头孢唑林治疗对死亡率具有保护作用，即使万古霉素组在培养结果确定为MSSA后改变治疗方法也是如此。WONG等[7]的研究发现，与万古霉素相比，经验性使用β-内酰胺类药物可以更早地治愈菌血症。

综上所述，临床药师建议根据药敏结果，将左氧氟沙星0.6 g，ivgtt，qd更改为头孢唑林1 g，ivgtt，q8 h，医师采纳。

2.3 头孢唑林用于MSSA治疗无效的原因分析 患者应用头孢唑林前2 d，体温逐步下降，第3天体温复升，考虑MSSA感染并未完全控制，进一步查阅有关文献分析原因。头孢唑林的群体药动学研究显示，当最小抑菌浓度(MIC)为2 mg/L时，2 g，q8 h的给药方案，t>MIC超过50%的达标率为91%，而1 g，q8 h的给药方案仅为71%[8]。考虑目前头孢唑林治疗效果差可能与给药剂量较小有关。另外，研究发现约20%的金黄色葡萄球菌分离物表达β-内酰胺酶，它们优先水解头孢唑林，导致细菌接种物水平较高时，头孢唑林的MIC更高。但若能充分利用PK/PD理论，足量应用头孢唑林(8 g/d)时，临床治疗效果可能不受接种效应的影响[8]。头孢唑林的接种效应成为影响其临床疗效的关键，但很少有资料提出如何将接种效应应用到临床实践中，目前也没有有效的检测手段。韩国的一项前瞻性多中心队列研究或可作为参考，研究中将高细菌接种量定义为5×107CFU/ml，标准细菌接种量为5×105CFU/ml，结果高接种量组头孢唑林的MIC上升至16 μg/ml[9]。

虽然该患者的药敏结果中未提及菌落计数，但培养出的金黄色葡萄球菌对绝大多数抗菌药物均敏感，可适当增加头孢唑林剂量为2 g,ivgtt,q8 h，9 d后体温逐步控制在37.3 ℃以下，且患者出院3个月，临床药师随访未出现感染复发。

3 小 结

MSSA血流感染由于其毒力强，致死率高且容易并发感染性心内膜炎等严重并发症，应选择对葡萄球菌杀灭作用更强的治疗方案。头孢唑林作为第一代头孢菌素，可用于MSSA感染的治疗，其疗效不劣于奈夫西林，优于万古霉素，且药物易得，用药依从性更好、肾毒性及过敏反应的发生率更低，但需注意头孢唑林具有接种效应，用药时需明确病原菌的载量及MIC值，建议选用2 g，q8 h的治疗方案，以达到更好的治疗效果。

本次治疗虽成功控制患者感染，但尚存在一定的不足。金黄色葡萄球菌血流感染治疗的疗程一般为4～6周，非复杂性金黄色葡萄球菌血流感染的疗程为血培养转阴后至少14 d[10]。该患者明确MSSA感染后，未行超声心动图及再次体格检查，以排除感染性心内膜炎等转移性感染；治疗过程中未复查血培养，无法明确预测用药疗程，这在临床类似病例的治疗中应予以关注。