一例抗PD-1抗体治疗肺癌致免疫相关性肾炎诊治分析

邸彩霞，胡维婷，王晓斐

(上海交通大学医学院附属瑞金医院呼吸与危重症医学科，上海 200025)

目前，程序性细胞死亡受体1(programmed cell death protein 1,PD-1)已获批用于临床多种肿瘤的治疗，其疗效是由被激活的细胞毒T细胞对表达肿瘤抗原的肿瘤细胞的杀伤作用所介导，因此也可诱发一系列副作用，称为免疫相关不良事件(immune-related adverse event,irAE)。irAE可累及全身各系统多脏器，包括肾脏。本文介绍1例晚期肺癌患者接受PD-1抑制剂博帕利珠单抗(商品名 可瑞达)治疗后1个月内快速出现急性肾损伤，肾穿刺证实为急性间质性肾炎，停用博帕利珠单抗后，使用糖皮质激素治疗，无需透析，使患者的肾功能恢复至正常水平，现报道如下。

1 病例资料

1.1 一般资料 患者，男性，70岁，2020年4月在外院体检，胸部CT示肺部占位性病变，2020-05-07进一步做PET-CT检查，提示：左肺上舌段肿块伴氟代脱氧葡萄糖代谢增高，两侧肺气肿，纵隔内多发淋巴结代谢增高，遂收治入院。2020-05-11行超声气管镜检查，支气管腔内未见明显新生物，左肺上舌段支气管黏膜肿胀，病理活检阴性，局部支气管肺泡灌洗液中脱落可见少量异型细胞。2020-05-12行CT引导下肺结节穿刺术，病理示鳞状细胞癌。追问患者病程中无发热、咳嗽咳痰、咯血、胸闷胸痛等不适，食欲略减退，尿量正常，体重减少5 kg。

患者于6年前确诊患有冠心病，心脏置入1枚支架，术后予阿司匹林抗凝治疗。6年前曾行直肠癌造瘘术，术后放疗5次，化疗5次，具体方案不详，2014年5月行末次化疗，之后定期复查肠镜。否认高血压、糖尿病、脑梗死等慢性病病史，否认乙肝、结核病等传染病病史，否认外伤史、输血史、食物药物过敏史，患者父亲有“贲门肿瘤”病史。患者有30年吸烟史，20支/d，已戒烟6年；30年饮酒史，白酒3～5两/d，已戒酒6年。

1.2 体格检查 患者一般情况良好，ECOG评分为1分，未见明显消瘦，疼痛评分为0分，神清，精神可，颈软，皮肤巩膜无黄染，皮肤结膜无苍白，甲状腺触诊软，全身浅表淋巴结未及肿大。胸廓未见畸形，心律齐，心脏各听诊区未闻及病理性杂音。双肺呼吸音低，左肺锁骨中线第3～5肋间叩诊呈浊音，两肺听诊未闻及干湿啰音。腹软，左下腹部直肠造瘘处皮肤黏膜稍红，双下肢不肿，四肢肌力Ⅴ级。

1.3 辅助检查 2020-05-09行胸部增强CT(薄层)检查，左肺门见团块状软组织密度影，形态欠规则，最大截面为5.2 cm×6.1 cm，内见点状钙化灶，增强后病灶呈不均匀强化，周围可见少许斑片、条索影。右侧肺门区未见异常密度影，左下肺有少许条索影。2020-05-08行头颅增强核磁共振(MRI)，未见明显转移病灶。2020-05-20做尿常规检查，结果正常。2020-05-23查肾功能，尿素6.1 mmol/L，肌酐72 μmol/L，尿酸267 μmol/L，估算肾小球滤过率89.8 ml/(min·1.73 m2)。治疗前，患者的血常规、肝功能、凝血功能、免疫功能等各项指标均正常。

1.4 经皮肺穿刺病理报告 左肺穿刺活检标本病理诊断为恶性肿瘤，肿瘤细胞P40(+)，CK5/6(部分+)，Ki67(60%+)，TTF-1(-)，Napsin A(-)，CK7(-)，CgA(-)，SYN(-)，CD56(-)，CK20(-)，CDX-2(-)，SATB 2(-)，符合鳞状细胞癌。

1.5 临床诊断 临床诊断为左肺原发性支气管肺鳞癌T3N1M0 ⅢA期，PS 1分；直肠癌造瘘术后；肺气肿。

2 治疗过程

2.1 抗肿瘤治疗过程 患者于2020-05-23第一次接受一线化疗联合免疫治疗，方案为白蛋白结合型紫杉醇400 mg+卡铂450 mg+博帕利珠单抗200 mg，静脉滴注，用药后无明显恶心、呕吐等不适。2020-06-15患者第二次入院治疗，血常规、肝功能、电解质、血糖均正常，肿瘤指标正常，自身免疫抗体阴性，心肌蛋白正常，D-二聚体0.67 mg/L↑，甲状旁腺功能正常；血气分析：酸碱度7.44，氧分压12.44 kPa，二氧化碳分压5.80 kPa， 氧饱和度97.6%，氢离子浓度 36.6 nmol/L，标准碳酸氢根27.6 mmol/L ↑，实际碳酸氢根 28.6 mmol/L，标准剩余碱4.0 mmol/L↑，细胞外液剩余碱4.4 mmol/L，缓冲碱48.9 mmol/L，血浆二氧化碳总量30.0 mmol/L ↑，但血肌酐异常，高达 381 μmol/L↑。尿常规示白细胞阳性(++)，尿蛋白微量(44.1 mg/L↑)，尿转铁蛋白2.9 mg/L↑，尿免疫球蛋白G 23.2 mg/L↑，尿β1微球蛋白19.0 mg/L↑，NAG活性2.28 U/L，尿视黄醇结合蛋白0.45 mg/L，24 h尿微量白蛋白92.61 mg↑，24 h尿转铁蛋白6.09 mg↑， 24 h尿免疫球蛋白G 48.72 mg↑，24 h尿A1微球蛋白39.90 mg↑，24 h尿肌酐2.36 mmol/L，24 h尿白蛋白比肌酐18.69 mg/mmol↑，24 h尿素183.8 mmol↓，24 h尿酸2.15 mmol，24 h尿钠165.9 mmol，24 h尿钾19.53 mmol↓，24 h尿氯111.3 mmol↓，24 h尿磷7.46 mmol↓，24 h尿量2.10 L，尿量正常。双侧肾区无叩痛，肾脏超声未见明显异常，彩色多普勒血流显像(CDFI)示血流灌注良好。辅助检查提示急性肾损伤，排除肿瘤进展所致可能，考虑为免疫相关肾损害，并且排除了肾功能损害之外的其他系统受累。

2.2 免疫治疗不良反应诊治过程

2.2.1 免疫性肾炎的诊治过程 2020-06-15患者第二次入院治疗，血常规检查发现血肌酐异常，高达381 μmol/L↑，尿量正常，无恶心、呕吐、乏力等不适症状。尿常规提示尿白细胞++，患者否认尿频、尿痛等尿路刺激症状，予以头孢哌酮钠(商品名 罗氏芬)2.0 g,ivgtt,qd,连续用药3 d，抗感染治疗，并联用碳酸氢钠碱化尿液。肾脏科医师会诊考虑急性肾损伤与药物相关性大，建议转科，完善肾脏病理检查。排除禁忌后，患者于2020-06-22接受超声下肾脏穿刺术，病理提示急性肾小管间质性病变，表现为间质水肿和弥漫炎细胞浸润、肾小管损伤，考虑与免疫治疗相关。2020-06-25静脉滴注糖皮质激素冲击治疗，甲泼尼龙120 mg/d,连续用药3 d后将剂量降为80 mg/d,连续用药3 d后再次调整剂量为40 mg/d,之后3 d予序贯治疗。

患者静脉注射甲泼尼龙5 d后，于2020-06-29复查肾功能，尿素14.6 mmol/L↑，肌酐112 μmol/L，尿酸217 μmol/L，估算肾小球滤过率57.0 ml/(min·1.73 m2)，患者24 h尿量始终>1.5 L，血压约为120/80 mm Hg，但出现血糖增高，空腹血糖9.3 mmol/L，糖化血红蛋白6.7%，根据毛细血管血糖水平予以餐前短效胰岛素皮下注射。2020-07-04再次复查患者尿常规正常，肾功能：尿素15.6 mmol/L↑、肌酐106 μmol/L，尿酸208 μmol/L，估算肾小球滤过率61 ml/(min·1.73 m2)，空腹血糖5.64 mmol/L。患者在静脉注射甲泼尼龙9 d后，2020-07-04改为口服强的松片25 mg/次，qd。患者在1个月的时间内将糖皮质激素逐渐减量至停药，肾功能恢复正常。2020-08-17患者为行第2次化疗入院，胸部增强CT较2020-06-11评估为部分缓解，前次左肺门最大截面约5 cm×6 cm团块占位基本消失，经多学科诊疗团队讨论，考虑到患者的肿瘤分期、化疗及免疫治疗的副作用风险，权衡利弊，建议胸外科手术治疗，但患者及家属决定暂不接受手术治疗，遂继续静脉滴注白蛋白紫杉醇300 mg+卡铂300 mg，化疗结合同步放疗。患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴见图1。

图1 患者住院期间的重要临床信息及治疗时间轴

3 讨 论

肺癌免疫治疗取得了令人瞩目的突破疗效，但PD-1/PD-L1 免疫检查点抑制剂所引起的不良反应即irAE也需引起临床的重视。抗PD-1治疗相关的肾脏不良事件发生率非常低[1-3]。免疫治疗相关药物(包括PD-1/PD-L1抑制剂和CTLA4抑制剂)所引起的肾功能不全，其常见病理改变涉及自身免疫性肾小球疾病或特异性较低的急性肾小管间质性肾炎，少见的改变包括血栓性微血管病、免疫复合物肾小球肾炎和免疫检查点抑制剂引起的药物性狼疮。以肾小管间质损伤为主的间质性肾炎是与抗PD-1治疗相关的急性肾损伤的最常见表现[1，4-5]，而由微小病变引起的肾病综合征的急性肾功能衰竭是罕见的。CTLA-4单抗引起的毒副反应除了急性间质性肾炎外，还可见足细胞病和低钠血症。与CTLA-4拮抗剂相关的肾损伤发生较早，一般发生于治疗2～3个月；PD-1抑制剂引起的肾损伤通常发生较晚，发生于治疗3～10个月[6]。根据常见不良反应处理原则(common toxicity criteria of adverse events，CTCAE)，发生irAE时必须停用相关免疫治疗并予糖皮质激素治疗[2]。根据国外相关案例报道，若处理及时，患者的肾功能是可以恢复的[7-8]。

本例患者既往肾功能良好，确诊肺鳞癌后接受化疗联合博帕利珠单抗免疫治疗，治疗后23 d的常规复查中，发现血肌酐明显增高，发生了急性肾损伤，排除了自身免疫疾病等相关因素后，考虑与免疫药物有关。肾脏穿刺病理也明确肾损伤主要定位于肾小管，以间质水肿和弥漫炎细胞浸润为主要表现。在免疫相关性肾炎诊治过程中，对病情快速准确地进行判断，相关科室的合作联动，有利于及时明确病因，并在第一时间启始糖皮质激素冲击治疗，为患者的肾功能恢复争取了宝贵的时间。本例患者出现了明显的肾功能损害，但并无其他临床症状，尿量始终在正常范围，因此接受免疫治疗的患者定期随访非常重要。并且本例患者只接受了一次治疗就出现明显的肾损伤，没有发现其他irAE，提示免疫治疗相关肾炎可单独、早期出现。确诊后，停用相关肾毒性药物，并及时、积极给予糖皮质激素治疗是逆转病情的关键。